Vasopresin vs. epinefrin během neonatální kardiopulmonální resuscitace

Účel

Neobvyklá potřeba CC a epinefrinu během novorozenecké resuscitace spolu s neschopností důsledně předvídat, u kterých novorozenců je vysoké riziko, že budou vyžadovat rozsáhlou KPR, vysvětluje přetrvávající nedostatek vysoce kvalitních důkazů (tj. velké randomizované klinické studie) pro lepší vedení zdravotní péče. poskytovatelů v jejich resuscitačním úsilí. Pokyny pro neonatální resuscitaci uznaly nedostatek neonatálních údajů a extrapolovaly údaje ze studií s dospělými a ze studií na dospělých/pediatrických zvířatech. Tyto údaje se nemusí zcela vztahovat na novorozeneckou populaci. K určení optimální vazopresorické terapie během novorozenecké resuscitace jsou proto potřeba novorozenecká data.

Hypotéza

U novorozenců, kteří vyžadují KPR, snižuje vazopresin ve srovnání s epinefrinem čas k dosažení návratu spontánní cirkulace definované jako srdeční frekvence >60/min po dobu 60 sekund.

Odůvodnění

Většina novorozenců úspěšně přejde z fetálního do novorozeneckého života bez pomoci. 10–20 % novorozenců (13–26 milionů celosvětově) potřebuje podporu dýchání. Na porodním sále potřebuje kardiopulmonální resuscitaci (KPR), definovanou jako komprese hrudníku (CC), 100% kyslík a podání vazopresorického léku, 0,1 % donošených dětí a 10–15 % předčasně narozených dětí (2–3 miliony celosvětově). , epinefrin. Navzdory resuscitaci zemře každý rok na celém světě přibližně 1 milion těchto novorozenců. Novorozenci podstupující rozsáhlou KPR na porodním sále mají vysokou incidenci mortality (41 %) a krátkodobou neurologickou morbiditu (např. 57 % hypoxicko-ischemická encefalopatie a záchvaty). Dále novorozenci, kteří dostávali epinefrin, ale bez známek života 10 minut po narození, měli 83% úmrtnost a 93% přeživších bude mít středně těžké až těžké postižení. Špatná prognóza spojená s podáváním epinefrinu na porodním sále vyvolává otázky, zda by použití specificky přizpůsobeného vazopresoru během novorozenecké KPR mohlo zlepšit výsledky.

Incidence asfyxie u předčasně narozených a nedonošených novorozenců se pohybuje mezi 1-9/1000 a 1-2/1000 živě narozených dětí a představuje třetí nejčastější příčinu úmrtí novorozenců. Asfyxie je důsledkem selhání výměny plynů placentou před porodem (např. abrupce, chorioamnionitida) nebo nedostatečné výměny plicních plynů bezprostředně po porodu (např. apnoe, syndrom respirační tísně). Asfyxie je narušená výměna plynů se současnou hypoxií a hyperkapnií. U více než 80 % udušených novorozenců vede ke smíšené metabolické a respirační acidóze plus dysfunkci jednoho nebo více orgánových systémů (včetně snížené funkce myokardu vedoucí ke kardiogennímu šoku, plicní hypertenzi a nakonec srdeční zástavě). Základní etiologie bradykardie a nakonec srdeční zástavy u novorozenců je důsledkem těžké hypoxémie, metabolické acidózy a vaskulárního kompromisu. To kontrastuje s etiologií nejvíce u dospělých, kde je nástup arytmií následován náhlým zastavením srdečního výdeje v prostředí dobře okysličené krve. Ventilace je proto pravděpodobněji přínosná u novorozenecké KPR než u KPR dospělých.

U asfyxovaného a silně acidotického novorozence je cévní řečiště maximálně vazodilatováno s velmi nízkou systémovou vaskulární rezistencí. Poskytování CC poslouží k mechanickému pumpování krve tělem, dokud se myokard dostatečně neokysličí, aby si udržel adekvátní výdej. Optimalizovaný CC může generovat ~ 30 % normální perfuze orgánů, s preferenční (> 50 %) perfuzí do srdce a mozku. Podávání systémových vazokonstriktorů (epinefrinu) vyvolává intenzivní periferní vazokonstrikci, která má za následek zvýšenou systémovou vaskulární rezistenci, zvýšený diastolický průtok krve a zvýšený koronární perfuzní tlak (CPP) ke zlepšení koronárního průtoku krve. U silně acidotických hemodynamicky oslabených jehňat však intravenózní podávání adrenalinu v dávce 0,01 mg/kg nezlepšilo srdeční výdej, srdeční frekvenci ani krevní tlak.

Současné doporučené postupy pro novorozeneckou resuscitaci doporučují podávání adrenalinu po zahájení KPR v dávce 0,02 mg/kg, nejlépe intravenózně (i.v.), s opakovanými dávkami každé 3 minuty až do ROSC. Tato doporučení jsou založena na údajích o dospělých zvířatech, protože údaje o novorozencích chybí.

Epinefrin je endogenní katecholamin s vysokou afinitou k α1, α2, β1 a β2-receptorům přítomným v hladkém svalstvu srdce a cév. Epinefrin způsobuje vazokonstrikci prostřednictvím stimulace α1-receptorů přítomných v hladkém svalstvu cév, stimulace α2-receptorů způsobuje presynaptickou inhibici uvolňování norepinefrinu v centrálním nervovém systému a koronární vazokonstrikci. Epinefrin prostřednictvím β1-receptorů zvyšuje srdeční frekvenci (chronotropie), rychlost vedení (dromotropie), kontraktilitu (inotropie) a rychlost myokardiální relaxace (lusitropie). Stimulace β2-receptorů vede k relaxaci hladkého svalstva a v myokardu zvyšuje kontraktilitu. Epinefrin však také zvyšuje spotřebu kyslíku v myokardu a respirační a metabolickou acidózu, což je běžný jev během novorozenecké asfyxie, a inhibuje hemodynamické reakce (např. zhoršená hypertenze nebo tachykardie po ROSC). Dále in vivo účinky epinefrinu závisí na i) dávce adrenalinu, ii) počtu receptorů dostupných v cílových tkáních, iii) afinitě těchto receptorů a iv) lokálním prostředí cílové tkáně. Studie na neonatálních zvířatech uvádějí, že 85 % udušených selat se srdeční zástavou bude k dosažení ROSC vyžadovat vazopresory [24,31-34]. V těchto studiích jsou některé metodologické nedostatky, včetně i) tyto studie zkoumaly CC a uváděly použití vazopresorů pouze jako sekundární výsledky, ii) použily model ovcí, což není ideální model, a iii) použily stejnou dávku ve všech studiích. Sobotka et al navíc uvedli, že podání epinefrinu (0,01 mg/kg) bylo předpokladem pro dosažení ROSC, k němuž došlo mezi 7-124 sekundami po podání adrenalinu v přechodném modelu bradykardie vyvolané asfyxií v blízké době jehňat. Samotná CC negeneruje dostatečný diastolický krevní tlak (náhrada perfuzního tlaku koronárních tepen) k dosažení ROSC[18]. Podobně se dp/dt (hodnocení diastolické funkce během izovolumické relaxace) zvyšuje pouze po podání epinefrinu (0,02 mg/kg) ve srovnání se samotným CC, což je spojeno se zvýšením diastolické funkce, tedy zlepšením perfuzního tlaku v koronární arterii, což je předběžný požadavek pro ROSC. Podobně Halling a kol. uvedli, že 24/30 novorozenců potřebovalo k dosažení ROSC v průměru 3 dávky adrenalinu.

Alternativně je prospěšný vazopresin, antidiuretický hormon s vazoaktivním účinkem prostřednictvím aktivace receptoru V1, díky svým předpokládaným účinkům včetně kombinované plicní vazodilatace a systémové vazokonstrikce, která není ovlivněna respirační a metabolickou acidózou a bez zvýšení spotřeby kyslíku v myokardu. V současnosti se během KPR dospělých doporučuje jednorázová dávka vazopresinu 40 mezinárodních jednotek (IU), což je podpořeno několika randomizovanými studiemi[40]. Důkazy z velkých randomizovaných studií u dospělých uvádějí, že vazopresin je lepší než adrenalin, když byla srdeční zástava způsobena primární asystolií. Wenzel et al srovnávali vazopresin a epinefrin během mimonemocniční srdeční zástavy u dospělých a uváděli podobnou míru přijetí do nemocnice u pacientů s fibrilací komor (46 % vs. 43 %) nebo bezpulzní elektrickou aktivitou (34 % vs. 31 %). U pacientů s asystolií byl však vazopresin spojen s významně vyšší mírou hospitalizace (29 % vs. 20 % p=0,02) a propuštění z nemocnice (5 % vs. 2 %, p=0,04). To naznačuje, že vazopresin může být prospěšný, když je asystolie hlavní příčinou srdeční zástavy, ve srovnání s fibrilací komor nebo PEA.

Vasopresin proto může být prospěšný během neonatální KPR, protože u novorozenců i) asfyxie vede primárně k rytmu bez výboje (asfyxie (40-45 %) nebo bezpulzní elektrické aktivitě (40-50 %), spíše než ventrikulární fibrilaci <5 %).

Dále je u novorozenců charakteristicky výraznější plicní vaskulární rezistence. Kombinované vlastnosti vazopresinu jako plicního vazodilatátoru a systémových vazokonstrikčních vlastností vasopresinu z něj mohou v tomto kontextu udělat ideální podpůrný lék. Důkazy o účinnosti vazopresinu u pediatrických nebo neonatálních pacientů jsou však omezené. Duncan et al uvedli, že pouze 5 % z 1293 pediatrických pacientů dostalo vasopresin během hospitalizace srdeční zástavy. Ačkoli. pacienti, kteří dostávali vazopresin, měli významně delší trvání srdeční zástavy (medián 37 vs. 24 min, p=0,004) a delší dobu do ROSC, jejich přežití po 24 hodinách nebo při propuštění bylo podobné jako u pacientů, kteří dostávali adrenalin. Nedávná studie proveditelnosti porovnávala vazopresin (0,8 IU/kg) po úvodní dávce adrenalinu u pacientů ve věku < 18 let (n=10) s ≥ dvěma dávkami epinefrinu. Pacienti, kteří dostávali vazopresin, měli zvýšené 24hodinové přežití (80 % vs. 30 %, poměr šancí (OR) (95 % CI) 9,3 (1,5–57,7)), s dobou podobnou ROSC, přežitím do propuštění z nemocnice a neurologickým stavem při propuštění. Doposud pouze jedna studie porovnávala vazopresin s adrenalinem na modelu srdeční zástavy novorozeneckého selete. Studie uvádí vyšší míru přežití u vazopresinu vs. adrenalinu [16/20 vs. 11/24 (p<0,05)] s menším výskytem nekrózy myokardu při pitvě.

Jak udušená selata, tak novorozenci potřebují k dosažení ROSC epinefrin. Dále je zde pouze 20% úspěšnost po jedné dávce i.v. epinefrin, přičemž mnoho novorozenců potřebuje více dávek. Během asfyxie u pediatrických pacientů (~6 let věku) nedošlo ke zlepšení ROSC, ale ke zvýšené úmrtnosti po podání epinefrinu. Alternativní terapie vazopresory by tedy mohla zlepšit výsledky. U dospělých pacientů byl vazopresin ve srovnání s epinefrinem spojen se zvýšenou mírou ROSC [OR (95% CI) 1,70 (1,17, 2,47), p=0,005] a vyšším dlouhodobým přežitím [OR (95% CI) 1,80 (1,04, 3,12), p=0,04. Vasopresin by proto mohl zkrátit dobu do ROSC a zlepšit výsledky u asfyxických novorozenců. Zatímco existuje několik studií na zvířatech a neonatálních kohortách zkoumajících epinefrin, studie zkoumající vazopresin chybí.

Výzkumníci porovnávali vazopresin a adrenalin v našem zavedeném modelu neonatální asfyxie selat a pozorovali průměrnou (SD) dobu do ROSC s adrenalinem (0,02 mg/kg s 342 (194) s, v tomto pořadí, ve srovnání s vazopresinem (0,2, 0,4 a 0,8 IU /kg s 115(35) 149(86) a 121(44)s).

Kromě toho byly kardiovaskulární parametry včetně srdeční frekvence, průtoku krve karotidou, středního arteriálního tlaku (MAP), cerebrální oxygenace (Brain SO2) také zlepšeny pomocí Vasopresinu, nejúčinněji s 0,4 IU/kg.

Alternativní podávání vazopresinu endotracheálně ve srovnání s epinefrinem vedlo ke zvýšení diastolického krevního tlaku až o 180 % a systolického krevního tlaku až o 140 %, což jsou oba předpoklady pro úspěšnou resuscitaci.

Tyto údaje naznačují, že k posouzení, zda by vazopresin mohl být alternativou k epinefrinu, jsou zapotřebí klinické údaje.