Vasopressina contro epinefrina durante la rianimazione cardiopolmonare neonatale

Scopo

La scarsa necessità di CC ed epinefrina durante la rianimazione neonatale, unita all'incapacità di anticipare costantemente quali neonati sono ad alto rischio di richiedere una RCP estesa, spiega la continua mancanza di prove di alta qualità (ad esempio, ampi studi clinici randomizzati) per guidare meglio l'assistenza sanitaria fornitori nel loro sforzo di rianimazione. Le linee guida per la rianimazione neonatale hanno riconosciuto la mancanza di dati neonatali ed estrapolano dati da studi con adulti e studi su animali adulti/pediatrici. Tali dati potrebbero non applicarsi interamente alla popolazione neonatale. Pertanto, i dati neonatali sono necessari per determinare la terapia vasopressoria ottimale durante la rianimazione neonatale.

Ipotesi

Nei neonati che necessitano di RCP, la vasopressina rispetto all'epinefrina riduce il tempo per ottenere il ritorno della circolazione spontanea definita come una frequenza cardiaca >60/min per 60 sec.

Giustificazione

La maggior parte dei neonati effettua con successo la transizione dalla vita fetale a quella neonatale senza aiuto. Tra il 10 e il 20% dei neonati (13-26 milioni in tutto il mondo) necessita di supporto respiratorio. In sala parto, lo 0,1% dei neonati a termine e il 10-15% dei neonati pretermine (2-3 milioni in tutto il mondo) necessitano di rianimazione cardiopolmonare (RCP), definita come compressioni toraciche (CC), ossigeno al 100% e somministrazione del farmaco vasopressore , epinefrina. Nonostante ricevano la RCP, circa 1 milione di questi neonati muoiono ogni anno in tutto il mondo. I neonati che ricevono una RCP estesa in sala parto hanno un'alta incidenza di mortalità (41%) e morbilità neurologica a breve termine (ad esempio, 57% di encefalopatia ipossico-ischemica e convulsioni). Inoltre, i neonati che ricevevano epinefrina che ricevevano epinefrina ma senza segni di vita a 10 minuti dopo la nascita avevano un tasso di mortalità dell'83% e il 93% dei sopravvissuti avrà una disabilità da moderata a grave. La prognosi sfavorevole associata alla somministrazione di adrenalina in sala parto solleva interrogativi sul fatto che l'utilizzo di un vasopressore specificamente adattato durante la RCP neonatale possa migliorare i risultati.

L'incidenza dell'asfissia nei neonati pretermine ea termine varia tra 1-9/1000 e 1-2/1000 nati vivi e rappresenta la terza causa più comune di morte neonatale. L'asfissia deriva dal fallimento dello scambio gassoso placentare prima del parto (p. es., distacco, corioamnionite) o da un deficit dello scambio gassoso polmonare immediatamente dopo la nascita (p. es., apnea, sindrome da distress respiratorio). L'asfissia è uno scambio di gas compromesso con ipossia e ipercapnia simultanee. In più dell'80% dei neonati asfittici, porta ad acidosi metabolica e respiratoria mista più disfunzione di uno o più sistemi di organi (compresa la funzione miocardica depressa che porta a shock cardiogeno, ipertensione polmonare e infine arresto cardiaco). L'eziologia alla base della bradicardia, e in ultima analisi dell'arresto cardiaco, nei neonati, deriva da grave ipossiemia, acidosi metabolica e compromissione vascolare. Ciò contrasta maggiormente con l'eziologia negli adulti, dove l'insorgenza delle aritmie è seguita da una brusca cessazione della gittata cardiaca in condizioni di sangue ben ossigenato. È quindi più probabile che la ventilazione sia vantaggiosa nella RCP neonatale che nella RCP degli adulti.

Nel neonato asfittico e gravemente acidotico, il letto vascolare è massimamente vasodilatato con resistenze vascolari sistemiche molto basse. Fornire CC servirà a pompare meccanicamente il sangue attraverso il corpo fino a quando il miocardio diventa sufficientemente ossigenato per mantenere una produzione adeguata. Il CC ottimizzato può generare circa il 30% della normale perfusione d'organo, con perfusione preferenziale (> 50%) al cuore e al cervello. La somministrazione di vasocostrittori sistemici (epinefrina) induce un'intensa vasocostrizione periferica con conseguente elevata resistenza vascolare sistemica, aumento del flusso sanguigno diastolico e aumento della pressione di perfusione coronarica (CPP) per migliorare il flusso sanguigno coronarico. Tuttavia, la somministrazione endovenosa di epinefrina a 0,01 mg/kg di agnelli gravemente acidotici emodinamicamente compromessi non ha migliorato la gittata cardiaca, la frequenza cardiaca o la pressione arteriosa.

Le attuali linee guida per la rianimazione neonatale raccomandano la somministrazione di epinefrina una volta iniziata la RCP a una dose di 0,02 mg/kg preferibilmente somministrata per via endovenosa (i.v.), con dosi ripetute ogni 3 minuti fino al ROSC. Queste raccomandazioni si basano su dati su animali adulti, poiché mancano dati sui neonati.

L'epinefrina è una catecolamina endogena con elevata affinità per i recettori α1, α2, β1 e β2 presenti nella muscolatura liscia cardiaca e vascolare. L'adrenalina provoca vasocostrizione attraverso la stimolazione dei recettori α1 presenti nella muscolatura liscia vascolare, la stimolazione dei recettori α2 provoca l'inibizione presinaptica del rilascio di noradrenalina nel sistema nervoso centrale e la vasocostrizione coronarica. Attraverso i recettori β1, l'epinefrina aumenta la frequenza cardiaca (cronotropia), la velocità di conduzione (dromotropia), la contrattilità (inotropia) e la velocità di rilassamento miocardico (lusitropia). La stimolazione del recettore β2 porta al rilassamento della muscolatura liscia e nel miocardio aumenta la contrattilità. Tuttavia, l'epinefrina aumenta anche la richiesta miocardica di ossigeno e l'acidosi respiratoria e metabolica, un evento comune durante l'asfissia neonatale, e inibisce le risposte emodinamiche (per es., ipertensione aggravata o tachicardia dopo ROSC). Inoltre, gli effetti in vivo dell'epinefrina dipendono i) dalla dose di epinefrina, ii) dal numero di recettori disponibili sui tessuti bersaglio, iii) dall'affinità di questi recettori e iv) dall'ambiente locale del tessuto bersaglio. Gli studi sugli animali neonatali hanno riportato che l'85% dei suinetti asfittici con arresto cardiaco necessita di vasopressori per raggiungere il ROSC[24,31-34]. Ci sono alcuni difetti metodologici in questi studi, tra cui i) questi studi hanno esaminato CC e riportato l'uso di vasopressori solo come esiti secondari, ii) hanno utilizzato un modello di pecora, che non è un modello ideale, e iii) hanno utilizzato la stessa dose in tutti gli studi. Inoltre, Sobotka et al. hanno riferito che la somministrazione di epinefrina (0,01 mg/kg) era un prerequisito per il raggiungimento del ROSC, che si verificava tra 7 e 124 secondi dopo la somministrazione di epinefrina in un modello transitorio di agnello a breve termine di bradicardia indotta da asfissia. Il CC da solo non genera una pressione arteriosa diastolica sufficiente (un proxy per la pressione di perfusione dell'arteria coronarica) per raggiungere il ROSC[18]. Allo stesso modo, dp/dt (una valutazione della funzione diastolica durante il rilassamento isovolumico) aumenta solo dopo la somministrazione di epinefrina (0,02 mg/kg) rispetto al solo CC, che è associato ad un aumento della funzione diastolica, quindi a una migliore pressione di perfusione coronarica, che è un prerequisito per il ROSC. Allo stesso modo, Halling et al hanno riferito che 24/30 neonati richiedevano in media 3 dosi di adrenalina per raggiungere il ROSC.

In alternativa, la vasopressina, un ormone antidiuretico con azione vasoattiva attraverso l'attivazione del recettore V1, è benefica grazie ai suoi effetti postulati tra cui vasodilatazione polmonare combinata e vasocostrizione sistemica, non influenzata dall'acidosi respiratoria e metabolica e nessun aumento della richiesta di ossigeno del miocardio. Attualmente, una singola dose di vasopressina a 40 unità internazionali (UI) è raccomandata durante la RCP degli adulti, il che è supportato da diversi studi randomizzati[40]. L'evidenza di ampi studi randomizzati negli adulti ha riportato che la vasopressina è superiore all'epinefrina quando l'arresto cardiaco è stato causato da asistolia primaria. Wenzel et al. hanno confrontato vasopressina ed epinefrina durante l'arresto cardiaco extraospedaliero negli adulti e riportato tassi simili di ricovero ospedaliero in pazienti con fibrillazione ventricolare (46% vs. 43%) o attività elettrica senza polso (34% vs. 31%). Tuttavia, tra i pazienti con asistolia, la vasopressina era associata a tassi significativamente più elevati di ricovero ospedaliero (29% vs. 20% p=0,02) e dimissione ospedaliera (5% vs. 2%, p=0,04). Ciò suggerisce che la vasopressina potrebbe essere utile quando l'asistolia è la principale causa di arresto cardiaco, rispetto a quella dovuta a fibrillazione ventricolare o PEA.

La vasopressina può quindi essere utile durante la RCP neonatale perché nei neonati i) l'asfissia si traduce principalmente in ritmo non defibrillabile (asfissia (40-45%) o attività elettrica senza polso (40-50%), piuttosto che fibrillazione ventricolare <5%).

Inoltre, la resistenza vascolare polmonare è caratteristicamente più prominente nei neonati. Le proprietà combinate della vasopressina come vasodilatatore polmonare e le proprietà vasocostrittrici sistemiche della vasopressina potrebbero renderla un farmaco di supporto ideale in questo contesto. Tuttavia, le prove sull'efficacia della vasopressina nei pazienti pediatrici o neonatali sono limitate. Duncan et al. hanno riferito che solo il 5% dei 1293 pazienti pediatrici ha ricevuto vasopressina durante l'arresto cardiaco in ospedale. Sebbene. i pazienti che hanno ricevuto vasopressina hanno avuto una durata significativamente più lunga dell'arresto cardiaco (mediana 37 vs. 24 min, p=0,004) e un tempo più lungo al ROSC, la loro sopravvivenza a 24 ore o alla dimissione è stata simile a quella dei pazienti che hanno ricevuto epinefrina. Un recente studio di fattibilità ha confrontato la vasopressina (0,8 UI/kg) dopo una dose iniziale di epinefrina in pazienti <18 anni di età (n=10) con ≥ due dosi di epinefrina. I pazienti che hanno ricevuto vasopressina hanno mostrato un aumento della sopravvivenza a 24 ore (80% vs. 30%, odds ratio (OR) (IC 95%) 9,3 (1,5-57,7)), con tempo simile al ROSC, sopravvivenza alla dimissione ospedaliera e stato neurologico alla dimissione. Fino ad ora solo uno studio ha confrontato la vasopressina con l'epinefrina in un modello di arresto cardiaco di maialino neonatale. Lo studio ha riportato tassi di sopravvivenza più elevati con vasopressina vs. epinefrina [16/20 vs. 11/24 (p<0,05)] con minore necrosi miocardica all'autopsia.

Sia i suinetti asfissiati che i neonati necessitano di adrenalina per raggiungere il ROSC. Inoltre, c'è solo un tasso di successo del 20% dopo una singola dose di i.v. epinefrina, con dosi multiple necessarie a molti neonati. Durante l'asfissi nei pazienti pediatrici (~ 6 anni di età) non vi è stato alcun miglioramento del ROSC ma un aumento della mortalità dopo la somministrazione di epinefrina. Pertanto, una terapia alternativa con vasopressori potrebbe migliorare i risultati. Nei pazienti adulti, la vasopressina rispetto all'epinefrina è stata associata a tassi aumentati di ROSC [OR (95% CI) 1,70 (1,17; 2,47), p=0,005] e maggiore sopravvivenza a lungo termine [OR (95% CI) 1,80 (1,04, 3,12), p=0,04. Pertanto, la vasopressina potrebbe ridurre il tempo al ROSC e migliorare gli esiti per i neonati asfittici. Mentre ci sono diversi studi di coorte su animali e neonati che esaminano l'epinefrina, mancano studi sulla vasopressina.

I ricercatori hanno confrontato la vasopressina e l'epinefrina nel nostro modello stabilito di asfissia neonatale su maialino e hanno osservato che il tempo medio (DS) al ROSC con epinefrina (0,02 mg/kg con 342 (194) secondi, rispettivamente, ha confrontato la vasopressina (0,2, 0,4 e 0,8 UI /kg con 115(35) 149(86) e 121(44)sec), rispettivamente.

Inoltre, anche i parametri cardiovascolari tra cui frequenza cardiaca, flusso sanguigno carotideo, pressione arteriosa media (MAP), ossigenazione cerebrale (Brain SO2) sono stati migliorati con la vasopressina, in modo più efficace con 0,4 UI/kg.

La somministrazione alternativa di vasopressina endotracheale rispetto all'epinefrina ha portato ad aumenti fino al 180% della pressione arteriosa diastolica e fino al 140% della pressione arteriosa sistolica, che sono entrambi essenziali per il successo della rianimazione.

Questi dati suggeriscono che sono necessari dati clinici per valutare se la vasopressina possa essere un'alternativa all'epinefrina.