Vasopressin vs. epinephrin under neonatal hjerte-lunge-redning

Formål

Det sjældne behov for CC og epinephrin under neonatal genoplivning, kombineret med en manglende evne til konsekvent at forudse, hvilke nyfødte spædbørn der har høj risiko for at kræve omfattende HLR, forklarer den vedvarende mangel på beviser af høj kvalitet (dvs. store randomiserede kliniske forsøg) for bedre at vejlede sundhedsplejen udbydere i deres genoplivningsindsats. Retningslinjer for neonatal genoplivning anerkendte manglen på neonatale data og ekstrapolerede data fra studier med voksne og voksne/pædiatriske dyreforsøg. Disse data gælder muligvis ikke udelukkende for den neonatale befolkning. Derfor er neonatale data nødvendige for at bestemme den optimale vasopressorterapi under neonatal genoplivning.

Hypotese

Hos nyfødte, som kræver HLR, reducerer Vasopressin sammenlignet med epinephrin tiden til at opnå tilbagevenden af ​​spontan cirkulation defineret som en hjertefrekvens på >60/min i 60 sek.

Begrundelse

De fleste nyfødte spædbørn klarer overgangen fra foster- til neonatalliv uden hjælp. Mellem 10-20% af nyfødte (13-26 millioner på verdensplan) har brug for åndedrætsstøtte. På fødestuen har 0,1 % af de fuldendte spædbørn og 10-15 % af de præmature børn (2-3 millioner på verdensplan) brug for hjerte-lunge-redning (HLR), defineret som brystkompressioner (CC), 100 % ilt og administration af vasopressorlægemidlet , adrenalin. På trods af at de har modtaget CPR, dør cirka 1 million af disse nyfødte hvert år på verdensplan. Nyfødte spædbørn, der modtager omfattende HLR på fødestuen, har en høj forekomst af dødelighed (41 %) og kortvarig neurologisk morbiditet (f.eks. 57 % hypoxisk-iskæmisk encefalopati og kramper). Yderligere havde nyfødte, der fik adrenalin, der fik adrenalin, men uden tegn på liv 10 minutter efter fødslen, en dødelighed på 83 %, og 93 % af de overlevende vil have moderat til alvorligt handicap. Den dårlige prognose forbundet med at modtage adrenalin på fødestuen rejser spørgsmål om, hvorvidt brug af en specifikt skræddersyet vasopressor under neonatal CPR kan forbedre resultaterne.

Hyppigheden af ​​asfyksi hos præmature og fuldbårne nyfødte varierer mellem 1-9/1000 og 1-2/1000 levendefødte og repræsenterer den tredjehyppigste årsag til neonatal død. Asfyksi skyldes svigt af placenta gasudveksling før fødslen (f.eks. abruption, chorioamnionitis) eller mangelfuld pulmonal gasudveksling umiddelbart efter fødslen (f.eks. apnø, respiratory distress syndrome). Asfyksi er nedsat gasudveksling med samtidig hypoxi og hyperkapni. Hos >80 % af kvælede nyfødte fører det til blandet metabolisk og respiratorisk acidose plus dysfunktion af et eller flere organsystemer (herunder nedsat myokardiefunktion, der fører til kardiogent shock, pulmonal hypertension og i sidste ende hjertestop). Den underliggende ætiologi af bradykardi og i sidste ende hjertestop hos nyfødte skyldes alvorlig hypoxæmi, metabolisk acidose og vaskulær kompromittering. Dette står i modsætning til ætiologien mest hos voksne, hvor indtræden af ​​arytmier efterfølges af brat ophør af hjertevolumen i omgivelserne med godt iltet blod. Ventilation er derfor mere tilbøjelig til at være gavnlig ved neonatal CPR end ved CPR for voksne.

Hos den kvælede og svært acidotiske nyfødte er karlejet maksimalt vasodilateret med meget lav systemisk vaskulær modstand. Tilvejebringelse af CC vil tjene til mekanisk at pumpe blodet gennem kroppen, indtil myokardiet bliver tilstrækkeligt iltet til at opretholde tilstrækkelig output. Optimeret CC kan generere ~30% af normal organperfusion, med præference (>50%) perfusion til hjertet og hjernen. Administrationen af ​​systemiske vasokonstriktorer (epinephrin) inducerer intens perifer vasokonstriktion, hvilket resulterer i forhøjet systemisk vaskulær modstand, øget diastolisk blodgennemstrømning og øget koronar perfusionstryk (CPP) for at forbedre koronar blodgennemstrømning. Hos svært acidotisk hæmodynamisk kompromitterede lam forbedrede intravenøs epinephrin administration ved 0,01 mg/kg imidlertid ikke hjertevolumen, hjertefrekvens eller blodtryk.

Nuværende retningslinjer for neonatal genoplivning anbefaler administration af epinephrin, når CPR er startet med en dosis på 0,02 mg/kg, fortrinsvis givet intravenøst ​​(i.v.), med gentagne doser hvert 3. minut indtil ROSC. Disse anbefalinger er baseret på data fra voksne dyr, fordi neonatale data mangler.

Epinephrin, er en endogen katekolamin med høj affinitet for α1-, α2-, β1- og β2-receptorer til stede i hjerte- og vaskulær glat muskulatur. Epinephrin forårsager vasokonstriktion via stimulering af α1-receptorer til stede i vaskulær glat muskulatur, stimulering af α2-receptorer forårsager præsynaptisk hæmning af noradrenalinfrigivelse i centralnervesystemet og koronar vasokonstriktion. Via β1-receptorer øger epinephrin hjertefrekvens (kronotropi), ledningshastighed (dromotropi), kontraktilitet (inotropi) og hastigheden af ​​myokardieafslapning (lusitropi). β2-receptor stimulation fører til afslapning af glatte muskler og i myokardiet øger kontraktiliteten. Adrenalin øger dog også myokardiets iltbehov og respiratorisk og metabolisk acidose, en almindelig forekomst under neonatal asfyksi, og hæmmer hæmodynamiske reaktioner (f.eks. forværret hypertension eller takykardi efter ROSC). Endvidere afhænger in vivo-virkninger af epinephrin af i) dosis af epinephrin, ii) antallet af tilgængelige receptorer på målvæv, iii) affinitet af disse receptorer og iv) lokale målvævsmiljøer. Neonatale dyreforsøg rapporterede, at 85 % af kvælede smågrise med hjertestop vil kræve vasopressorer for at opnå ROSC[24,31-34]. Der er nogle metodologiske fejl i disse undersøgelser, herunder i) disse undersøgelser undersøgte CC og rapporterede kun vasopressorbrug som sekundære resultater, ii) brugte en fåremodel, som ikke er en ideel model, og iii) brugte den samme dosis i alle undersøgelser. Derudover rapporterede Sobotka et al, at adrenalinadministration (0,01 mg/kg) var en forudsætning for at opnå ROSC, som forekom mellem 7-124 sekunder efter adrenalinadministration i en overgangsmodel for kortvarig lam af asfyksi-induceret bradykardi. CC alene genererer ikke et tilstrækkeligt diastolisk blodtryk (en proxy for koronararterieperfusionstryk) til at opnå ROSC[18]. Tilsvarende stiger dp/dt (en vurdering af diastolisk funktion under isovolumisk afslapning) kun efter adrenalinadministration (0,02 mg/kg) sammenlignet med CC alene, hvilket er forbundet med en stigning i diastolisk funktion, og dermed forbedret koronararterieperfusionstryk, som er et forudsætningskrav for ROSC. Tilsvarende rapporterede Halling et al, at 24/30 nyfødte spædbørn krævede et gennemsnit på 3 doser adrenalin for at opnå ROSC.

Alternativt er vasopressin, et antidiuretisk hormon med vasoaktiv virkning gennem V1-receptoraktivering, gavnligt på grund af dets postulerede virkninger, herunder kombineret pulmonal vasodilation og systemisk vasokonstriktion, ikke påvirket af respiratorisk og metabolisk acidose, og ingen stigning i myokardiets iltbehov. I øjeblikket anbefales en enkelt dosis vasopressin på 40 internationale enheder (IE) under CPR for voksne, hvilket understøttes af adskillige randomiserede forsøg[40]. Beviser fra store randomiserede undersøgelser hos voksne rapporterede, at vasopressin er bedre end epinephrin, når hjertestop var forårsaget af primær asystoli. Wenzel et al sammenlignede vasopressin og epinephrin under hjertestop uden for hospitalet hos voksne og rapporterede lignende frekvenser af hospitalsindlæggelser hos patienter med ventrikulær fibrillering (46 % vs. 43 %) eller pulsløs elektrisk aktivitet (34 % vs. 31 %). Blandt patienter med asystoli var vasopressin imidlertid forbundet med signifikant højere rater for hospitalsindlæggelse (29 % vs. 20 % p=0,02) og hospitalsudskrivning (5 % vs. 2 %, p=0,04). Dette tyder på, at vasopressin kan være gavnligt, når asystoli er den førende årsag til hjertestop, sammenlignet med det, der skyldes ventrikulær fibrillering eller PEA.

Vasopressin kan derfor være gavnligt under neonatal CPR, fordi i) asfyksi hos nyfødte spædbørn primært resulterer i ikke-chokbar rytme (asfyksi (40-45%) eller pulsløs elektrisk aktivitet (40-50%), snarere end ventrikulær fibrillation <5%).

Endvidere er pulmonal vaskulær modstand karakteristisk mere fremtrædende hos nyfødte. Vasopressins kombinerede egenskaber som pulmonal vasodilator og systemiske vasokonstriktor egenskaber af vasopressin kan gøre det til et ideelt støttemiddel i denne sammenhæng. Der er dog begrænset evidens for vasopressins effektivitet hos pædiatriske eller neonatale patienter. Duncan et al. rapporterede, at kun 5% af de 1293 pædiatriske patienter fik vasopressin under hjertestop på hospitalet. Selvom. patienter, der fik vasopressin, havde en signifikant længere varighed af hjertestop (median 37 vs. 24 min, p=0,004) og længere tid til ROSC, deres overlevelse efter 24 timer eller ved udskrivelse svarede til patienter, der fik epinephrin. En nylig gennemførlighedsundersøgelse sammenlignede vasopressin (0,8 IE/kg) efter en indledende epinephrindosis hos patienter <18 år (n=10) med ≥ to doser epinephrin. Patienter, der fik vasopressin, havde øget 24-timers overlevelse (80 % vs. 30 %, odds ratio (OR) (95 %CI) 9,3 (1,5-57,7)), med samme tid som ROSC, overlevelse til hospitalsudskrivning og neurologisk status ved udskrivelse. Indtil nu har kun én undersøgelse sammenlignet vasopressin med epinephrin i en neonatal pattegrisemodel for hjertestop. Undersøgelsen rapporterede højere overlevelsesrater med vasopressin vs. epinephrin [16/20 vs. 11/24 (p<0,05)] med mindre myokardienekrose ved obduktion.

Både kvælede smågrise og nyfødte spædbørn kræver adrenalin for at opnå ROSC. Yderligere er der kun en succesrate på 20 % efter en enkelt dosis i.v. adrenalin, med flere doser, der er nødvendige for mange nyfødte. Under asfyksi hos pædiatriske patienter (~6 år) var der ingen forbedring i ROSC, men øget dødelighed efter adrenalinadministration. En alternativ vasopressorterapi kan således forbedre resultaterne. Hos voksne patienter var vasopressin sammenlignet med epinephrin forbundet med øgede rater af ROSC [OR (95 % CI) 1,70 (1,17, 2,47), p=0,005] og højere langtidsoverlevelse [OR (95 % CI) 1,80 (1,04, 3,12), p=0,04. Derfor kan vasopressin reducere tiden til ROSC og forbedre resultaterne for kvælede nyfødte spædbørn. Mens der er adskillige dyre- og neonatale kohorteundersøgelser, der undersøger epinephrin, mangler undersøgelser af vasopressin.

Forskerne sammenlignede vasopressin og epinephrin i vores etablerede pattegrisemodel for neonatal asfyksi og observerede den gennemsnitlige (SD) tid til ROSC med epinephrin (henholdsvis 0,02 mg/kg med 342 (194) sek. sammenlignet med vasopressin (0,2, 0,4 og 0,8 IE) /kg med henholdsvis 115(35) 149(86) og 121(44)sek.

Desuden blev kardiovaskulære parametre, herunder hjertefrekvens, carotis blodgennemstrømning, middelarterielt tryk (MAP), cerebral iltning (Brain SO2) også forbedret med Vasopressin, mest effektivt med 0,4 IE/kg.

Alternativ administration af vasopressin endotracheal sammenlignet med epinephrin resulterede i stigninger på op til 180 % i diastolisk blodtryk og op til 140 % i systolisk blodtryk, som begge er afgørende for vellykket genoplivning.

Disse data tyder på, at kliniske data er nødvendige for at vurdere, om vasopressin kan være et alternativ til epinephrin.