Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i farmakodynamikę CB06-036 u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B

Kryteria przyjęcia:

• 1. Wyraź pisemną świadomą zgodę przed przeprowadzeniem jakiejkolwiek oceny badania. 2. Mężczyzna lub nieciężarna kobieta niekarmiąca w wieku od 18 do 65 lat (włącznie) w momencie badania przesiewowego.

Kobiety w wieku rozrodczym (zgodnie z definicją w Załączniku 3) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i ujemny wynik testu ciążowego z moczu na początku badania przed włączeniem do badania. i zgódź się na stosowanie 2 metod kontroli urodzeń. Metody muszą zawierać protokół POUFNE Labcorp Drug Development Study: 000000244098 Numer referencyjny protokołu: CB06-036-102 Protokół wersja 1.0, 24 stycznia 2023 r. Strona 7 z 68 1 wysoce skuteczna metoda z wtórną metodą antykoncepcji w trakcie badania i przez 3 miesiące po ostatnia dawka CB06-036. Metody te są określone w dodatku 3.

Uwaga: Kobiety muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią w trakcie badania i 30 dni po ostatnim podaniu CB06-036 oraz nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) do rozrodu wspomaganego w trakcie badania i 90 dni po ostatnim podaniu CB06- 036. Kobiety w wieku rozrodczym określone jako trwale bezpłodne (tj. z powodu histerektomii, obustronnej resekcji jajowodu lub obustronnego wycięcia jajników) lub po menopauzie, zgodnie z definicją w Załączniku 3.

Mężczyźni, których partnerka (partnerki) może zajść w ciążę, zgodzą się na stosowanie antykoncepcji, jak wyszczególniono w Załączniku 3. Osobom płci męskiej nie wolno oddawać nasienia podczas badania i przez co najmniej 90 dni po ostatnim podaniu CB06-036.

3. Udokumentowane dowody przewlekłego zakażenia HBV (np. HBsAg dodatnie przez ponad 6 miesięcy) z wykrywalnym poziomem HBsAg podczas badania przesiewowego. Tylko kohorta 4: qHBsAg powinno być <3000 IU/ml.

4. Stosować dostępne w handlu leki przeciw HBV NA (alafenamid tenofowiru, fumaran dizoproksylu tenofowiru, entekawir, w monoterapii lub w skojarzeniu) przez co najmniej 6 miesięcy bez zmiany schematu przez 3 miesiące przed badaniem przesiewowym.

5. DNA HBV <90 j.m./ml; zmierzone co najmniej raz przez lokalną ocenę laboratoryjną w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

6. HBV DNA <90 IU/ml podczas skriningu. 7. Status HBeAg (kohorty 1 do 3): HBeAg dodatni lub ujemny, tylko kohorta 4: HBeAg ujemny.

8. Wskaźnik masy ciała (BMI) od 18,0 do 32,0 kg/m2 (włącznie) oraz całkowita masa ciała ≥50,0 kg dla mężczyzn i ≥45,0 kg dla kobiet w momencie skriningu.

9. Elektrokardiogram (EKG) bez klinicznie istotnych nieprawidłowości i z odstępem QT skorygowanym za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) ≤450 ms dla mężczyzn i ≤470 ms dla kobiet podczas badania przesiewowego.

10. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych określonych w protokole.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Chorzy na CHB z rozległym zwłóknieniem pomostowym lub marskością wątroby (METAVIR ≥3 lub Ishak ≥4 na podstawie biopsji wątroby w ciągu 5 lat, wynik FibroTest >0,48 i APRI >1 lub historyczny FibroScan >9 kPa w ciągu 6 miesięcy przed skriningiem).

  2. Podczas badania przesiewowego uczestnicy spełniali którykolwiek z następujących parametrów laboratoryjnych:

  1. hemoglobina <12 g/dL (dla mężczyzn) lub <11 g/dL (dla kobiet)
  2. liczba leukocytów <2500 komórek/mm3 Protokół POUFNE Labcorp Drug Development Study: 000000244098 Numer referencyjny protokołu: CB06-036-102 Wersja protokołu 1.0, 24 stycznia 2023 r. Strona 8 z 68
  3. liczba neutrofili <1500 komórek/mm3 (lub <1000 komórek/mm3, jeśli uważa się to za wariant fizjologiczny u osobnika pochodzenia afrykańskiego)
  4. ALAT >2 × GGN
  5. INR > GGN, chyba że pacjent jest stabilny w schemacie leczenia przeciwzakrzepowego wpływającym na INR
  6. albumina <3,5 g/dl
  7. bilirubina bezpośrednia >1,5 × GGN
  8. liczba płytek krwi <100 000/μl

  9. szacowany klirens kreatyniny (CrCl) <60 ml/min (metoda Cockcrofta-Gaulta).

     3. Aktywne infekcje ogólnoustrojowe (inne niż przeziębienie) w ciągu 2 tygodni przed randomizacją.

     4. Podczas badania przesiewowego, znana historia chłoniaka, białaczki lub nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raka płaskonabłonkowego skóry, który został usunięty bez objawów choroby przerzutowej przez 3 lata.

     5. Historia lub obecność choroby związanej z chorobą wątroby inną niż zakażenie HBV (np. hemochromatoza, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, alkoholowa choroba wątroby, ekspozycja na toksyny, talasemia, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby). Inne znane zaburzenia czynności wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych).

     6. Wywiad osobisty lub rodzinny lub symptomatologia wskazująca na ryzyko choroby o podłożu immunologicznym (np. nieswoiste zapalenie jelit, idiopatyczna plamica małopłytkowa, toczeń rumieniowaty, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, twardzina skóry, ciężka łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, autoimmunologiczne zapalenie błony naczyniowej oka, stwardnienie rozsiane).

     7. Otrzymano przeszczep narządu miąższowego lub szpiku kostnego. 8. Otrzymywał przedłużoną terapię ogólnoustrojową immunomodulatorami (np. kortykosteroidami) lub lekami biologicznymi (np. przeciwciałami monoklonalnymi, interferonem) w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego.

     9. Oddanie krwi w ilości około 500 ml w ciągu 56 dni przed pierwszym podaniem badanego leku, osocze od 2 tygodni przed badaniem przesiewowym lub płytki krwi od 6 tygodni przed badaniem przesiewowym.

     10. Mieć znaną historię astmy. Uwaga: Pacjenci z ustaloną astmą dziecięcą bez historii hospitalizacji z powodu astmy są dopuszczeni.

     11. obecnie biorą udział w badaniu klinicznym dotyczącym badanego produktu lub niezatwierdzonego leku lub zostali z niego przerwani w ciągu ostatnich 4 tygodni lub co najmniej 5 okresów półtrwania ostatniej dawki; lub jednocześnie brać udział w jakichkolwiek innych rodzajach badań medycznych uznanych za niezgodne naukowo lub medycznie z tym badaniem.

     12. Otrzymały szczepionkę żywą szczepionką w ciągu 12 tygodni przed randomizacją lub zamierzają otrzymać szczepionkę żywą szczepionką w trakcie badania lub brały udział w badaniu klinicznym szczepionki w ciągu 12 tygodni przed randomizacją. Badacze powinni sprawdzić status szczepień uczestników i postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień dorosłych. w celu zapobiegania chorobom zakaźnym przed pierwszym podaniem badanego leku.

     13. Jednoczesne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu D (HDV).

     • Kwalifikują się osoby, które są HCV Ab dodatnie, ale mają udokumentowany ujemny wynik HCV RNA.

     14. Nieprawidłowe wartości laboratoryjnych wyników badań przesiewowych, które zdaniem badacza stwarzają niedopuszczalne ryzyko dla badanego lub zakłócają interpretację wyników badania w przypadku udziału w badaniu.

     15. Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony pozytywnym wynikiem laboratoryjnego testu gonadotropiny kosmówkowej podczas badania przesiewowego lub w dniach od -7 do -4.

     16. Czy w opinii badacza występuje jakikolwiek inny stan, który uniemożliwia pacjentowi przestrzeganie i wypełnienie protokołu.

     17. Znacząca historia lub manifestacja kliniczna jakichkolwiek zaburzeń metabolicznych, alergicznych, dermatologicznych, wątrobowych, nerkowych, hematologicznych, płucnych, sercowo-naczyniowych, żołądkowo-jelitowych, neurologicznych, oddechowych, endokrynologicznych, siatkówkowych lub psychiatrycznych, zgodnie z ustaleniami badacza (lub osoby wyznaczonej).

     18. Historia operacji lub resekcji żołądka lub jelit, które potencjalnie mogłyby zmienić wchłanianie i/lub wydalanie leków podawanych doustnie (dozwolone będzie nieskomplikowane wycięcie wyrostka robaczkowego i naprawa przepukliny).

     19. Używać lub zamierzać stosować jakiekolwiek leki lub produkty bez recepty, w tym witaminy, minerały i suplementy ziołowe (tj. tradycyjna medycyna chińska), proszki białkowe lub preparaty z olejów rybnych w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym, które uważa się za potencjalnie mające wpływ na bezpieczeństwo uczestników lub cele badania, zgodnie z ustaleniami badacza (lub osoby wyznaczonej).

     20. Spożycie alkoholu >21 jednostek tygodniowo dla mężczyzn i >14 jednostek tygodniowo dla kobiet. Jedna jednostka alkoholu to 12 uncji (360 ml) piwa, 1½ uncji (45 ml) likieru lub 5 uncji (150 ml) wina.

     21. Spożycie żywności lub napojów zawierających pomarańcze lub grejpfruty z Sewilli w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym.