Studie k hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky CB06-036 u subjektů s chronickou hepatitidou B

Kritéria pro zařazení:

• 1. Před provedením jakéhokoli hodnocení studie poskytněte písemný informovaný souhlas. 2. Muž nebo netěhotná, nekojící žena ve věku 18 až 65 let (včetně) při screeningu.

Ženy ve fertilním věku (jak je definováno v Dodatku 3) musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test z moči na začátku před zařazením. a souhlasíte s používáním 2 metod antikoncepce. Metody musí zahrnovat Protokol DŮVĚRNÉ Studie vývoje léčiv Labcorp: 000000244098 Reference protokolu: CB06-036-102 Protokol Verze 1.0, 24. ledna 2023 Strana 7 z 68 1 vysoce účinnou metodu se sekundární metodou kontroly porodnosti během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávka CB06-036. Tyto metody jsou definovány v příloze 3.

Poznámka: Samice musí souhlasit s tím, že nebudou kojit během studie a 30 dní po podání posledního podání CB06-036 a že nebudou darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) pro asistovanou reprodukci během studie a 90 dní po podání posledního podání CB06- 036. Ženy s potenciálem neplodit děti definované jako trvale sterilní (tj. v důsledku hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie) nebo postmenopauzální, jak je definováno v Dodatku 3.

Muži s partnerkou (partnerkami) ve fertilním věku budou souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně popsáno v příloze 3. Muži nesmí darovat sperma během studie a alespoň 90 dnů po posledním podání CB06-036.

3. Dokumentovaný důkaz chronické infekce HBV (např. HBsAg pozitivní déle než 6 měsíců) s detekovatelnou hladinou HBsAg při screeningu. Pouze kohorta 4: qHBsAg by měl být <3000 IU/ml.

4. Byli jste na komerčně dostupné léčbě HBV NA (tenofovir-alafenamid, tenofovir-disoproxyl-fumarát, entekavir, buď v monoterapii nebo v kombinaci) po dobu nejméně 6 měsíců beze změny v režimu po dobu 3 měsíců před screeningem.

5. HBV DNA <90 IU/ml; měřeno alespoň jednou místním laboratorním hodnocením během 6 měsíců před screeningem.

6. HBV DNA <90 IU/ml při screeningu. 7. Stav HBeAg (skupiny 1 až 3): HBeAg-pozitivní nebo negativní, pouze kohorta 4: HBeAg-negativní.

8. Index tělesné hmotnosti (BMI) 18,0 až 32,0 kg/m2 (včetně) a celková tělesná hmotnost ≥50,0 kg u mužů a ≥45,0 kg u žen při screeningu.

9. Elektrokardiogram (EKG) bez klinicky významných abnormalit as QT intervalem upraveným pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≤ 450 ms pro muže a ≤ 470 ms pro ženy při screeningu.

10. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další postupy studie, jak je specifikováno v protokolu.

Kritéria vyloučení:

• 1. Pacienti s CHB s rozsáhlou přemosťující fibrózou nebo cirhózou (METAVIR ≥3 nebo Ishak ≥4 jaterní biopsií během 5 let, skóre FibroTest >0,48 a APRI >1 nebo historický FibroScan >9 kPa během 6 měsíců před screeningem).

  2. Subjekty při screeningu splnily některý z následujících laboratorních parametrů:

  1. hemoglobin <12 g/dl (pro muže) nebo <11 g/dl (pro ženy)
  2. počet bílých krvinek <2500 buněk/mm3 Protokol DŮVĚRNÉ Studie vývoje léčiv Labcorp: 000000244098 Reference protokolu: CB06-036-102 Verze protokolu 1.0, 24. ledna 2023 Strana 8 z 68
  3. počet neutrofilů <1500 buněk/mm3 (nebo <1000 buněk/mm3, pokud se to považuje za fyziologickou variantu u subjektu afrického původu)
  4. ALT > 2 × ULN
  5. INR >ULN, pokud subjekt není stabilní na antikoagulačním režimu ovlivňujícím INR
  6. albumin <3,5 g/dl
  7. přímý bilirubin > 1,5 × ULN
  8. Počet krevních destiček <100 000/μL

  9. odhadovaná clearance kreatininu (CrCl) < 60 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultovy metody).

     3. Aktivní systémové infekce (jiné než běžné nachlazení) během 2 týdnů před randomizací.

     4. Při screeningu známá historie lymfomu, leukémie nebo malignity za posledních 5 let, kromě karcinomů dlaždicového epitelu kůže, které byly resekovány bez známek metastatického onemocnění po dobu 3 let.

     5. Anamnéza nebo přítomnost zdravotního stavu spojeného s onemocněním jater jiným než je infekce HBV (např. hemochromatóza, autoimunitní hepatitida, alkoholické onemocnění jater, expozice toxinům, talasémie, nealkoholická steatohepatitida). Jiné známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).

     6. Osobní nebo rodinná anamnéza nebo symptomatologie svědčící o riziku imunitně zprostředkovaného onemocnění (např. zánětlivé onemocnění střev, idiopatická trombocytopenická purpura, lupus erythematodes, autoimunitní hemolytická anémie, sklerodermie, těžká psoriáza, revmatoidní artritida, autoimunitní uveitida, roztroušená skleróza).

     7. Přijatý transplantát solidního orgánu nebo kostní dřeně. 8. Během 3 měsíců od screeningu dostávali prodlouženou systémovou léčbu imunomodulátory (např. kortikosteroidy) nebo biologickými látkami (např. monoklonální protilátka, interferon).

     9. Darování krve přibližně 500 ml během 56 dnů před prvním podáním studovaného léku, plazmy od 2 týdnů před screeningem nebo krevních destiček od 6 týdnů před screeningem.

     10. Máte známou anamnézu astmatu. Poznámka: Subjekty s vyřešeným dětským astmatem bez anamnézy hospitalizace kvůli astmatu jsou povoleny.

     11. jsou v současné době zařazeni do klinického hodnocení zahrnujícího hodnocený přípravek nebo neschválený lék nebo jste v něm byli přerušeni během posledních 4 týdnů nebo alespoň 5 poločasů poslední dávky; nebo se souběžně zapsali do jakéhokoli jiného typu lékařského výzkumu, který nebyl vědecky nebo lékařsky kompatibilní s touto studií.

     12. Absolvovali živou vakcinaci během 12 týdnů před randomizací nebo zamýšleli podstoupit živou vakcinaci v průběhu studie nebo se účastnili klinické studie vakcíny během 12 týdnů před randomizací. Zkoušející by měli přezkoumat stav očkování subjektů a řídit se místními směrnicemi pro očkování dospělých Protokol DŮVĚRNÉ Studie vývoje léčiv Labcorp: 000000244098 Referenční číslo protokolu: CB06-036-102 Protokol Verze 1.0, 24. ledna 2023 Strana 9 z 68 s určenými neživými vakcínami k prevenci infekčního onemocnění před prvním podáním studovaného léku.

     13. Souběžná infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy D (HDV).

     • Subjekty, které jsou HCV Ab pozitivní, ale mají zdokumentovanou negativní HCV RNA, jsou způsobilé.

     14. Abnormální klinické laboratorní hodnoty při screeningu, které podle názoru zkoušejícího představují nepřijatelné riziko pro subjekt nebo zasahování do interpretace výsledků studie, pokud se studie účastní.

     15. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin při screeningu nebo ve dnech -7 až -4.

     16. Mají jakoukoli jinou podmínku, která podle názoru zkoušejícího znemožňuje subjektu následovat a dokončit protokol.

     17. Významná anamnéza nebo klinická manifestace jakékoli metabolické, alergické, dermatologické, jaterní, renální, hematologické, plicní, kardiovaskulární, gastrointestinální, neurologické, respirační, endokrinní, retinální nebo psychiatrické poruchy, jak určí zkoušející (nebo pověřená osoba).

     18. Anamnéza operace žaludku nebo střeva nebo resekce, která by potenciálně změnila absorpci a/nebo vylučování perorálně podávaných léků (nekomplikovaná apendektomie a oprava kýly budou povoleny).

     19. Používat nebo mít v úmyslu používat jakékoli léky nebo produkty bez předpisu, včetně vitamínů, minerálů a bylinných doplňků (tj. tradiční čínská medicína), proteinové prášky nebo přípravky z rybího oleje do 7 dnů před screeningem, které mohou potenciálně ovlivnit bezpečnost subjektu nebo cíle studie, jak určí zkoušející (nebo zmocněnec).

     20. Spotřeba alkoholu >21 jednotek týdně u mužů a >14 jednotek u žen. Jedna jednotka alkoholu se rovná 360 ml piva, 45 ml likéru nebo 150 ml vína.

     21. Požití potravin nebo nápojů obsahujících sevillský pomeranč nebo grapefruit během 7 dnů před screeningem.