Исследование по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики CB06-036 у субъектов с хроническим гепатитом B

Критерии включения:

• 1. Предоставлять письменное информированное согласие до проведения любой оценки исследования. 2. Мужчина или небеременная, некормящая женщина в возрасте от 18 до 65 лет (включительно) на момент скрининга.

Женщины детородного возраста (как определено в Приложении 3) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови при скрининге и отрицательный результат теста мочи на беременность в начале исследования до включения в программу. и согласиться использовать 2 метода контроля над рождаемостью. Методы должны включать протокол КОНФИДЕНЦИАЛЬНО Labcorp Drug Development Study: 000000244098 Ссылка на протокол: CB06-036-102 Протокол, версия 1.0, 24 января 2023 г. Стр. 7 из 68 1 высокоэффективный метод со вторичным методом контроля над рождаемостью во время исследования и в течение 3 месяцев после него последняя доза CB06-036. Эти методы определены в Приложении 3.

Примечание: самки должны согласиться не кормить грудью во время исследования и через 30 дней после последнего введения CB06-036, а также не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) для вспомогательной репродукции во время исследования и через 90 дней после последнего введения CB06- 036. Женщины с недетородным потенциалом, определяемые как постоянно бесплодные (т. е. вследствие гистерэктомии, двусторонней сальпингэктомии или двусторонней овариэктомии) или находящиеся в постменопаузе, как определено в Приложении 3.

Мужчины, у которых есть партнер(ы) женского пола детородного возраста, согласятся использовать средства контрацепции, как подробно описано в Приложении 3. Субъекты мужского пола не должны сдавать сперму во время исследования и в течение как минимум 90 дней после последнего введения CB06-036.

3. Документально подтвержденные данные о хронической инфекции ВГВ (например, положительный результат на HBsAg в течение более 6 месяцев) с определяемым уровнем HBsAg при скрининге. Только когорта 4: qHBsAg должен быть <3000 МЕ/мл.

4. Принимали имеющиеся в продаже препараты HBV NA (тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксилфумарат, энтекавир, либо в качестве монотерапии, либо в комбинации) в течение как минимум 6 месяцев без изменения режима в течение 3 месяцев до скрининга.

5. ДНК ВГВ <90 МЕ/мл; измерен по крайней мере один раз в местной лаборатории в течение 6 месяцев до скрининга.

6. ДНК ВГВ <90 МЕ/мл при скрининге. 7. Статус HBeAg (группы 1–3): HBeAg-положительный или отрицательный, только когорта 4: HBeAg-отрицательный.

8. Индекс массы тела (ИМТ) от 18,0 до 32,0 кг/м2 (включительно), общая масса тела ≥50,0 кг у самцов и ≥45,0 кг у самок при скрининге.

9. Электрокардиограмма (ЭКГ) без клинически значимых отклонений и с коррекцией интервала QT по формуле Фридериции (QTcF) ≤450 мс у мужчин и ≤470 мс у женщин при скрининге.

10. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования, указанные в протоколе.

Критерий исключения:

• 1. Пациенты с ХГВ с обширным мостовидным фиброзом или циррозом (метавир ≥3 или Ishak ≥4 по данным биопсии печени в течение 5 лет, показатель FibroTest >0,48 и APRI >1 или исторический FibroScan >9 кПа в течение 6 месяцев до скрининга).

  2. Субъекты соответствовали любому из следующих лабораторных параметров при скрининге:

  1. гемоглобин <12 г/дл (для мужчин) или <11 г/дл (для женщин)
  2. количество лейкоцитов <2500 клеток/мм3 Протокол КОНФИДЕНЦИАЛЬНО Исследование разработки лекарств Labcorp: 000000244098 Ссылка на протокол: CB06-036-102 Версия протокола 1.0, 24 января 2023 г. Страница 8 из 68
  3. количество нейтрофилов <1500 клеток/мм3 (или <1000 клеток/мм3, если считается физиологическим вариантом у субъекта африканского происхождения)
  4. АЛТ > 2 × ВГН
  5. МНО > ВГН, если субъект не стабилен на антикоагулянтной схеме, влияющей на МНО.
  6. альбумин <3,5 г/дл
  7. прямой билирубин >1,5 × ВГН
  8. количество тромбоцитов <100 000/мкл

  9. расчетный клиренс креатинина (CrCl) <60 мл/мин (по методу Кокрофта-Голта).

     3. Активные системные инфекции (кроме простуды) в течение 2 недель до рандомизации.

     4. При скрининге известная история лимфомы, лейкемии или злокачественных новообразований в течение последних 5 лет, за исключением плоскоклеточного эпителиального рака кожи, который был резецирован без признаков метастатического заболевания в течение 3 лет.

     5. История или наличие заболевания, связанного с заболеванием печени, отличным от инфекции ВГВ (например, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит, алкогольная болезнь печени, воздействие токсинов, талассемия, неалкогольный стеатогепатит). Другие известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре).

     6. Личный или семейный анамнез или симптоматика, указывающая на риск иммуноопосредованного заболевания (например, воспалительное заболевание кишечника, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия, склеродермия, тяжелый псориаз, ревматоидный артрит, аутоиммунный увеит, рассеянный склероз).

     7. Получил трансплантацию солидного органа или костного мозга. 8. Получали длительную системную терапию иммуномодуляторами (например, кортикостероидами) или биологическими препаратами (например, моноклональными антителами, интерфероном) в течение 3 месяцев после скрининга.

     9. Сдача примерно 500 мл крови за 56 дней до первого введения исследуемого препарата, плазмы за 2 недели до скрининга или тромбоцитов за 6 недель до скрининга.

     10. Иметь известную историю астмы. Примечание. Допускаются субъекты с разрешившейся детской астмой, не госпитализированные по поводу астмы в анамнезе.

     11. В настоящее время включены или выбыли из клинического исследования с участием исследуемого продукта или неутвержденного препарата в течение последних 4 недель или не менее 5 периодов полувыведения с момента последнего приема; или одновременно участвует в любых других видах медицинских исследований, признанных несовместимыми с данным исследованием с научной или медицинской точки зрения.

     12. Были вакцинированы живой вакциной в течение 12 недель до рандомизации, или намеревались получить живую вакцину в ходе исследования, или участвовали в клиническом испытании вакцины в течение 12 недель до рандомизации. Исследователи должны проверять статус вакцинации субъектов и следовать местным рекомендациям по вакцинации взрослых. Протокол КОНФИДЕНЦИАЛЬНО Исследование разработки лекарств Labcorp: 000000244098 Ссылка на протокол: CB06-036-102 Версия протокола 1.0, 24 января 2023 г. Стр. 9 из 68 с неживыми вакцинами для предотвращения инфекционных заболеваний до первого введения исследуемого препарата.

     13. Коинфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита С (ВГС) или вирусом гепатита D (ВГД).

     • Субъекты, которые являются положительными на антитела к ВГС, но имеют задокументированный отрицательный результат на РНК ВГС, имеют право на участие.

     14. Аномальные клинико-лабораторные показатели при скрининге, которые, по мнению исследователя, представляют неприемлемый риск для субъекта или мешают интерпретации результатов исследования при участии в исследовании.

     15. Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин при скрининге или на -7-4 дни.

     16. Наличие любого другого состояния, которое, по мнению исследователя, не позволяет субъекту следовать и заполнять протокол.

     17. Значительная история или клиническое проявление любого метаболического, аллергического, дерматологического, печеночного, почечного, гематологического, легочного, сердечно-сосудистого, желудочно-кишечного, неврологического, респираторного, эндокринного, сетчаточного или психического расстройства, как определено исследователем (или назначенным лицом).

     18. Операции или резекции желудка или кишечника в анамнезе, которые потенциально могут изменить всасывание и/или выведение перорально принимаемых препаратов (разрешается неосложненная аппендэктомия и грыжесечение).

     19. Использовать или намереваться использовать любые безрецептурные лекарства или продукты, включая витамины, минералы и травяные добавки (например, традиционная китайская медицина), протеиновые порошки или препараты рыбьего жира в течение 7 дней до скрининга, которые считаются потенциально влияющими на безопасность субъекта или цели. исследования, как определено исследователем (или уполномоченным лицом).

     20. Потребление алкоголя >21 единицы в неделю для мужчин и >14 единиц для женщин. Одна единица алкоголя равна 12 унциям (360 мл) пива, 1½ унции (45 мл) ликера или 5 унциям (150 мл) вина.

     21. Употребление продуктов или напитков, содержащих севильский апельсин или грейпфрут, в течение 7 дней до скрининга.