Immunometabolizm strategii perfuzji maszynowej (iMaps)
Mechanistyczna ocena strategii perfuzji maszynowej w przypadku dawstwa po przeszczepieniu wątroby ze śmiercią krążeniową
Nie ma wystarczającej liczby dawców wątroby dla wszystkich, którzy jej potrzebują, w związku z czym tysiące pacjentów na całym świecie czeka na przeszczep wątroby, a wielu umiera w oczekiwaniu na ratujący życie narząd. Jednym z powodów tego niedoboru jest fakt, że niektóre nadające się do użytku wątroby od dawców, których uważa się za obarczone wysokim ryzykiem, są wyrzucane w obawie, że po przeszczepieniu mogą nie działać dobrze z powodu problemu zwanego uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym (IRI).
Odrzucane narządy to głównie te pochodzące od dawców, którzy zmarli w wyniku zatrzymania krążenia (tzw. „dawstwo po śmierci krążeniowej” lub DCD), przy czym jedynie 27% z nich wykorzystuje się w Wielkiej Brytanii. Jakość tych narządów DCD można poprawić, zmieniając sposób ich przechowywania po pobraniu od dawcy. Najczęściej stosowaną strategią w dalszym ciągu jest wyjmowanie wątróbek i umieszczanie ich w lodówce („statyczne przechowywanie w chłodni”, SCS). Alternatywne podejścia, które są bardziej złożone i droższe, ale które mogą również poprawić jakość wątroby DCD, obejmują użycie maszyn do pompowania płynów przez wątroby („perfuzja maszynowa” lub MP).
U pacjentów stosowane są trzy metody MP: 1) normotermiczna perfuzja regionalna (NRP), która polega na pompowaniu krwi dawcy przez wątrobę po jego śmierci, ale wątroba znajduje się jeszcze w organizmie dawcy; 2) normotermiczna perfuzja maszynowa (NMP), podczas której wątroba jest pompowana krwią poza organizm dawcy; oraz 3) hipotermiczna perfuzja maszynowa (HOPE), którą stosuje się również poza organizmem dawcy poprzez pompowanie zimnego płynu do wątroby. Wykazano, że HOPE i NRP poprawiają funkcjonowanie wątroby DCD po przeszczepie. NMP może również poprawić jakość wątroby DCD, ale jego główną zaletą jest to, że pozwala potwierdzić, że oddana wątroba funkcjonuje dobrze przed przystąpieniem do przeszczepu. Do tej pory nie przeprowadzono odpowiedniego porównania tych metod, a lekarze nie rozumieją dobrze mechanizmów, dzięki którym MP poprawia jakość wątroby DCD.
Zespół iInvestigators planuje przeprowadzić badanie, w którym 36 ludzkich wątrób DCD zostanie podzielonych na trzy grupy: SCS, NRP i HOPE. Następnie zostaną umieszczone w NMP w celu potwierdzenia, że są wystarczająco dobre, aby można je było przeszczepić, oraz w celu zbadania mechanizmów działania NPR, SCS i HOPE.
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Liczba przeszczepów wątroby nie odpowiada obecnym potrzebom, tysiące pacjentów na całym świecie znajduje się na listach oczekujących na przeszczep, a wielu umiera w oczekiwaniu na ratujący życie narząd. Kluczową przyczyną niedoborów narządów jest odrzucanie żywych narządów pochodzących od dawców uznawanych za stwarzających duże ryzyko w obawie, że mogą one nieprawidłowo działać po przeszczepieniu w wyniku zjawiska zwanego uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym (IRI). Większość wyrzucanych wątrób to te oddawane po śmierci krążeniowej (DCD), z których jedynie 27% jest obecnie wykorzystywanych w Wielkiej Brytanii. Jakość narządów DCD można poprawić, zastępując zamrażarkę (statyczne przechowywanie w chłodni, SCS), która pozostaje główną metodą konserwacji wątroby po pobraniu, strategiami perfuzji wątroby w maszynie (perfuzja maszynowa lub MP). Obecnie w klinice stosowane są 3 strategie MP: u dawców stosowana jest normotermiczna perfuzja regionalna (NRP), polegająca na perfuzji wątroby krwią dawcy w temperaturze 37 stopni Celsjusza, oraz perfuzja normotermiczna (NMP) lub hipotermiczna (HOPE) w pobrano wątroby z organizmu (przy użyciu odpowiednio ciepłych lub zimnych płynów perfuzyjnych). Do chwili obecnej nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych, obiektywnych porównań tych różnych strategii MP, a lekarze nie mają dobrej wiedzy na temat mechanizmów ich działania. Badacze stawiają hipotezę, że korzyści ze stosowania MP będą zależeć od zdolności tych strategii do ograniczenia uszkodzeń mitochondriów komórek wątroby, co stanowi pierwsze zdarzenie wywołujące IRI w momencie przeszczepienia. Aby to ustalić, badacze proponują przeprowadzenie randomizowanego badania klinicznego, w którym 36 ludzkich wątrób DCD zostanie przydzielonych do 1 z 3 ramion terapeutycznych: i) SCS; ii) KPR; oraz iii) NADZIEJA. Następnie nastąpi okres w NMP w celu zbadania odpowiedzi IRI i ustalenia, czy jakość wątroby jest wystarczająco dobra, aby przystąpić do przeszczepu. Po przeszczepieniu pacjenci będą obserwowani przez okres do 12 miesięcy.
Nasza propozycja będzie obejmować trzy kluczowe cele:
- Zbadanie roli uszkodzeń mitochondriów w IRI, które mają miejsce po przeszczepieniu wątroby DCD.
- Określenie mechanizmów, poprzez które różne strategie MP wpływają na IRI w przeszczepieniu wątroby DCD.
- Opracowanie markerów do oceny jakości wątroby podczas perfuzji przy użyciu NMP przed przeszczepieniem pacjentom.
Nasze badanie pozwoli nam rozszyfrować mechanizmy IRI wątroby u ludzi w sposób znacznie lepszy niż dotychczas. Ponadto zapewni wytyczne dotyczące najlepszego sposobu wykorzystania technologii MP i może zaowocować identyfikacją nowych metod leczenia. Docelowo nasza propozycja posłuży poprawie jakości wątroby DCD i zwiększeniu liczby pacjentów, którzy będą mogli bezpiecznie otrzymać przeszczep wątroby.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Nie dotyczy
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Alberto Sanchez-Fueyo
- Numer telefonu: 02078485883
- E-mail: sanchez_fueyo@kcl.ac.uk
Kopia zapasowa kontaktu do badania
- Nazwa: Jurate Wall
- Numer telefonu: 07961780517
- E-mail: jurate.wall@kcl.ac.uk
Lokalizacje studiów
-
-
-
Birmingham, Zjednoczone Królestwo, B15 2GW
- Rekrutacyjny
- University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust
-
Kontakt:
- Bobby Dasari
- Numer telefonu: 44121 627 2000
- E-mail: Bobby.Dasari@uhb.nhs.uk
-
London, Zjednoczone Królestwo, NW3 2QG
- Rekrutacyjny
- Royal Free London NHS Foundation Trust
-
Kontakt:
- Carlo Ceresa
- Numer telefonu: 4420 7794 0500
- E-mail: carlo.ceresa1@nhs.net
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia Kryteria włączenia dawcy
- Dawcy DCD kategorii III rozważani do pobrania wyłącznie narządów jamy brzusznej.
- Wiek dawcy ≥18 lat.
- Procedura odzyskiwania przydzielona zespołom KCH lub UHB NORS.
- Wątroba dawcy przyjęta dla pacjenta znajdującego się na liście oczekujących na przeszczep KCH lub UHB w ramach standardowego procesu ofertowania.
- Funkcjonalne ciepłe niedokrwienie dawcy (definiowane jako okres pomiędzy skurczowym ciśnieniem krwi <50 mmHg a uderzeniem zimnem aorty) ≤30 minut.
- BMI dawcy <35kg/m2.
- Przewidywany czas zimnego niedokrwienia < 8 godzin.
- Rodzina dawcy wyraziła zgodę na wykorzystanie wątroby od dawcy do badań.
Kryteria włączenia biorcy przeszczepu
- Odbiorcy, którzy ukończyli 18 lat.
- Znajduje się na liście oczekujących na planowy przeszczep.
- Pierwszy przeszczep wątroby.
- Nadaje się do otrzymania przeszczepu DCD w oparciu o listę wątroby MDT.
- Chęć wyrażenia zgody na udział w badaniu.
Kryteria wykluczenia Kryteria wykluczenia dawcy
- Dawca jest nosicielem wirusa HIV, wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV HbsAg) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV RNA). Akceptowani są dawcy HBV anty-Hbc dodatni.
- Makroskopowe dowody zwłóknienia.
- Masa wątroby >2,5 kg.
- Pobranie narządów klatki piersiowej przeznaczonych do przeszczepu.
- Wszelkie schorzenia, które w opinii głównego badacza mogłyby zakłócać bezpieczne zakończenie badania.
Kryteria wykluczenia biorcy przeszczepu
- Kandydaci do operacji wysokiego ryzyka (tj. obecność rozległej zakrzepicy wrotno-krezkowej, przebyta skomplikowana operacja górnej części jamy brzusznej).
- Pacjenci poddawani ponownemu przeszczepieniu wątroby lub przeszczepieniu wielu narządów.
- Pacjenci otrzymujący bardzo pilny przeszczep z powodu ostrej i ostrej lub przewlekłej niewydolności wątroby.
- Pacjenci nie są w stanie wyrazić pełnej świadomej zgody.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Inny
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Aktywny komparator: Statyczne przechowywanie w chłodni
Wątroba dawcy zostanie przepłukana na miejscu roztworem konserwującym 4C UW (lub HTK) przez aortę i żyłę wrotną, pobrana i przetransportowana do ośrodka transplantacyjnego w lodówce.
|
Jakość narządów DCD można poprawić, zastępując zamrażarkę (statyczne przechowywanie w chłodni, SCS), która pozostaje główną metodą konserwacji wątroby po pobraniu, strategiami perfuzji wątroby w maszynie (perfuzja maszynowa lub MP).
Obecnie w klinice stosowane są 3 strategie MP: u dawców stosowana jest normotermiczna perfuzja regionalna (NRP), polegająca na perfuzji wątroby krwią dawcy w temperaturze 37 stopni Celsjusza, oraz perfuzja normotermiczna (NMP) lub hipotermiczna (HOPE) w pobrano wątroby z organizmu (przy użyciu odpowiednio ciepłych lub zimnych płynów perfuzyjnych).
Do chwili obecnej nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych, obiektywnych porównań tych różnych strategii MP, a lekarze nie mają dobrej wiedzy na temat mechanizmów ich działania.
|
|
Aktywny komparator: Normotermiczna perfuzja regionalna
Do aorty dawcy i żyły głównej dolnej zostanie wprowadzona kaniulacja, po czym zostanie wykonany zacisk krzyżowy zstępującej aorty piersiowej i rozpocznie się perfuzja (urządzenie Cardiohelp) własną krwią dawcy w temperaturze 37°C przez 2 godziny (monitorując przepływ pompy, nasycenie żylnego O2, mleczan i ALT) , a następnie przepłukanie na miejscu roztworem konserwującym 4C, jak w ramieniu SCS.
|
Jakość narządów DCD można poprawić, zastępując zamrażarkę (statyczne przechowywanie w chłodni, SCS), która pozostaje główną metodą konserwacji wątroby po pobraniu, strategiami perfuzji wątroby w maszynie (perfuzja maszynowa lub MP).
Obecnie w klinice stosowane są 3 strategie MP: u dawców stosowana jest normotermiczna perfuzja regionalna (NRP), polegająca na perfuzji wątroby krwią dawcy w temperaturze 37 stopni Celsjusza, oraz perfuzja normotermiczna (NMP) lub hipotermiczna (HOPE) w pobrano wątroby z organizmu (przy użyciu odpowiednio ciepłych lub zimnych płynów perfuzyjnych).
Do chwili obecnej nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych, obiektywnych porównań tych różnych strategii MP, a lekarze nie mają dobrej wiedzy na temat mechanizmów ich działania.
|
|
Aktywny komparator: Hipotermiczna perfuzja tlenowa
Wątroba zostanie pobrana i zakonserwowana tak jak w ramieniu SCS.
Następnie, po przybyciu do oddziału transplantacyjnego, do żyły wrotnej i tętnicy wątrobowej zostanie założona kaniula, a wątroba będzie perfundowana hipotermicznym roztworem tlenu (urządzenie VitaSmart) przez 2 godziny.
|
Jakość narządów DCD można poprawić, zastępując zamrażarkę (statyczne przechowywanie w chłodni, SCS), która pozostaje główną metodą konserwacji wątroby po pobraniu, strategiami perfuzji wątroby w maszynie (perfuzja maszynowa lub MP).
Obecnie w klinice stosowane są 3 strategie MP: u dawców stosowana jest normotermiczna perfuzja regionalna (NRP), polegająca na perfuzji wątroby krwią dawcy w temperaturze 37 stopni Celsjusza, oraz perfuzja normotermiczna (NMP) lub hipotermiczna (HOPE) w pobrano wątroby z organizmu (przy użyciu odpowiednio ciepłych lub zimnych płynów perfuzyjnych).
Do chwili obecnej nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych, obiektywnych porównań tych różnych strategii MP, a lekarze nie mają dobrej wiedzy na temat mechanizmów ich działania.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Określenie wpływu różnych strategii konserwacji na rozwój uszkodzeń mitochondriów po reperfuzji podczas NMP.
Ramy czasowe: 2 lata
|
zmiany aktywności enzymatycznej kompleksu mitochondrialnego I w próbkach tkanki wątroby uzyskanych 30 minut i 4 godziny po rozpoczęciu NMP, jak oceniono za pomocą uznanego testu spektrofotometrycznego (wartości zostaną podane jako stosunek do syntazy cytrynianowej)
|
2 lata
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Alberto Sanchez-Fueyo, King's College London
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Inne numery identyfikacyjne badania
- KCH23-156
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .