Immunometabolisme af maskinperfusionsstrategier (iMaps)

Antallet af levertransplantationer opfylder ikke de eksisterende behov, tusindvis af patienter forbliver på transplantationsventelister verden over, og mange dør, mens de venter på et livreddende organ. En vigtig bidragyder til organmangel er kassering af levedygtige organer, der kommer fra donorer, der anses for at være højrisiko, af frygt for, at de kan fungere dårligt efter transplantation som følge af et fænomen kaldet iskæmi-reperfusionsskade (IRI). De fleste af de kasserede lever er dem, der er doneret efter cirkulationsdød (DCD), hvoraf kun 27% i øjeblikket bruges i Storbritannien. Kvaliteten af ​​DCD-organer kan forbedres ved at udskifte isboksen (statisk køleopbevaring eller SCS), som fortsat er hovedtilgangen til at bevare leverne efter at være blevet hentet, med strategier, der perfunderer leveren i en maskine (maskineperfusion eller MP). Der er i øjeblikket 3 MP-strategier anvendt i klinikken: normotermisk regional perfusion (NRP) bruges i donorerne ved at perfusionere leveren med donorens blod ved 37 grader Celsius, og normotermisk (NMP) eller hypotermisk (HOPE) perfusion anvendes i hentede leveren ud af kroppen (ved hjælp af henholdsvis varme eller kolde perfusionsvæsker). Til dato er der ikke foretaget kontrollerede objektive sammenligninger af disse forskellige MP-strategier, og læger har ikke en god forståelse af deres virkningsmekanismer. Efterforskerne antager, at fordelene ved MP vil afhænge af kapaciteten af ​​disse strategier til at forbedre skaden på levercelle-mitokondrierne, som udgør den første hændelse, der fremkalder IRI på tidspunktet for transplantationen. For at fastslå dette foreslår efterforskerne at udføre et randomiseret klinisk forsøg, hvor 36 DCD humane lever vil blive allokeret til 1 ud af 3 behandlingsarme: i) SCS; ii) NRP; og iii) HÅB. Dette vil blive efterfulgt af en periode i NMP for at studere IRI-responset og afgøre, om kvaliteten af ​​leveren er god nok til at fortsætte til transplantation. Efter transplantation vil patienterne blive fulgt i op til 12 måneder.

Vores forslag vil omfatte tre hovedmål:

1. At undersøge rollen af ​​mitokondriel skade i IRI, der finder sted, når DCD-levere transplanteres.
2. At bestemme mekanismerne, hvorigennem de forskellige MP-strategier påvirker IRI ved DCD-levertransplantation.
3. At udvikle markører til at vurdere kvaliteten af ​​leverne, mens de perfunderes ved hjælp af NMP, før de transplanteres til patienter.

Vores undersøgelse vil give os mulighed for at dechifrere mekanismerne for lever IRI hos mennesker på en meget bedre måde end hvad der er opnået til dato. Desuden vil den give retningslinjer for den bedste måde at anvende MP-teknologierne på og kan resultere i identifikation af nye behandlinger. I sidste ende vil vores forslag tjene til at forbedre kvaliteten af ​​DCD-levere og øge antallet af patienter, der sikkert kan modtage en levertransplantation.