Talquetamab i lenalidomid jako leczenie podtrzymujące po przeszczepieniu komórek macierzystych u chorych na szpiczaka mnogiego

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy musieli mieć potwierdzone rozpoznanie objawowego szpiczaka mnogiego zgodnie z kryteriami diagnostycznymi IMWG.
2. Choroba mierzalna w momencie rozpoznania szpiczaka Chorobę mierzalną definiuje się jako mierzalne białko M w surowicy (≥ 0,5 g/dl) lub moczu (≥ 200 mg/24h) lub w teście wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (określane jako dFLC ≥ 10 mg/dl [≥ 100 mg/l]; różnica między zaangażowanym i niezaangażowanym wolnym łańcuchem lekkim) w momencie rozpoznania. Uczestnicy ze szpiczakiem tlącym nie kwalifikują się do udziału w badaniu, dopóki nie wystąpi u nich progresja do szpiczaka objawowego. Uczestnicy z całkowicie niewydzielniczym MM w momencie rozpoznania, mierzonym metodą elektroforezy i immunofiksacji oraz brakiem białek Bence-Jonesa w moczu, nie kwalifikują się.
3. Wiek > 18 lat.
4. Pacjenci, którzy otrzymali już przeszczep, powinni zostać poddani autologicznemu przeszczepieniu komórek macierzystych z zastosowaniem melfalanu w dawce 140 mg/m2 w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia indukcyjnego szpiczaka mnogiego i znajdują się w ciągu +60–120 dni po przeszczepieniu. Pacjenci, którzy nie otrzymali jeszcze przeszczepu, muszą rozpocząć terapię indukcyjną w ciągu 12 miesięcy przed planowanym terminem przeszczepienia.
5. Uczestnicy nie mogą wykazywać oporności na lenalidomid
6. Uczestnicy nie mogą mieć postępującej choroby w żadnym momencie przed rejestracją
7. Wynik statusu wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0 lub 1.

8. Czy kliniczne wartości laboratoryjne spełniają następujące kryteria podczas fazy badań przesiewowych, a także na początku podawania badanego leku:

   - Hemoglobina: ≥ 8 g/dl (≥ 4,96 mmol/l; bez konieczności transfuzji i stosowania erytropoetyny w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym)

   - Płytki krwi: ≥ 75×109/l u uczestników, u których <50% komórek jądrzastych szpiku kostnego to komórki plazmatyczne i ≥ 50×109/l u uczestników, u których ≥50% komórek jądrzastych szpiku kostnego to komórki plazmatyczne (bez wsparcia transfuzji lub agonista receptora trombopoetyny w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym)

   - Bezwzględna liczba neutrofilów: ≥ 1,0×109/l (dozwolone jest wcześniejsze wspomaganie czynnikiem wzrostu, ale musi ono trwać bez wspomagania przez 7 dni w przypadku G-CSF lub GM-CSF i przez 14 dni w przypadku pegylowanego GCSF przed badaniem laboratoryjnym)

   - AST i ALT: ≤2,5×GGN

   • Klirens kreatyniny: ≥30 ml/min na podstawie równania Cockcrofta-Gaulta
   • Całkowita bilirubina: ≤2,0×GGN; z wyjątkiem uczestników z wrodzoną bilirubinemią, taką jak zespół Gilberta (w tym przypadku wymagana jest bilirubina bezpośrednia ≤1,5 ​​× GGN)
   • Wapń w surowicy skorygowany o albuminę: ≤14 mg/dl (≤3,5 mmol/l) lub wolny zjonizowany wapń ≤6,5 mg/dl

   (ALT=aminotransferaza alaninowa; AST=aminotransferaza asparaginianowa; GCSF=czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów; GM-CSF=czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów-makrofagów; RBC=czerwone krwinki; ULN=górna granica normy)

9. Kobieta w wieku rozrodczym musi mieć ujemny, bardzo czuły test ciążowy w moczu lub surowicy (β ludzka gonadotropina kosmówkowa [β hCG]) podczas badania przesiewowego, a także ponownie ujemny wynik testu w surowicy w ciągu 48 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanego.

10. Kobieta musi być:

    1. Niezdolny do zajścia w ciążę, lub

    2. Zdolność do zajścia w ciążę i

       1) Praktykowanie prawdziwej abstynencji; lub 2) mieć jedynego partnera, który przeszedł obustronną wazektomię; lub 3) Stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji (co najmniej 1 wysoce skuteczna metoda antykoncepcji (patrz 3 dotyczące dozwolonych metod antykoncepcji).

    UWAGA: Uczestnik musi wyrazić zgodę na kontynuowanie powyższego przez cały czas trwania badania oraz przez 100 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

    UWAGA: Jeżeli po rozpoczęciu badania kobieta będzie w wieku rozrodczym, musi zastosować się do punktu (b), jak opisano powyżej. Jeżeli status reprodukcyjny uczestnika budzi wątpliwości, należy rozważyć dodatkową ocenę.

    UWAGA: Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji między antykoncepcją hormonalną a talquetamabem. Dlatego nie wiadomo, czy talquetamab może zmniejszać skuteczność metody antykoncepcji. Jeśli kobieta otrzymuje talquetamab i stosuje hormonalne środki antykoncepcyjne, należy zastosować dodatkową metodę mechaniczną.

    UWAGA: Abstynencja seksualna jest uważana za wysoce skuteczną metodę tylko wtedy, gdy jest zdefiniowana jako powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związany z badanym leczeniem. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania oraz preferowanego i zwykłego stylu życia uczestnika.

11. Kobieta musi wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) ani zamrażanie do wykorzystania w przyszłości, do celów wspomaganego rozrodu, w trakcie badania i przez 100 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku

12. Mężczyzna musi nosić prezerwatywę (z plemnikobójczą pianką/żelem/filmem/kremem/czopkiem) podczas wykonywania jakiejkolwiek czynności umożliwiającej przedostanie się ejakulatu do innej osoby w trakcie badania i przez minimum 100 dni po przyjęciu ostatniej dawki badania leczenie. Jeśli partnerka jest w wieku rozrodczym, musi także stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz Część 13.2, Załącznik 2).

    UWAGA: Jeśli uczestnik płci męskiej zostanie poddany wazektomii, nadal musi nosić prezerwatywę (z pianką/żelem/filmem/kremem/czopkiem), ale jego partnerka nie ma obowiązku stosowania antykoncepcji.

13. Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w celu reprodukcji w trakcie badania i przez co najmniej 100 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku.
14. Musi chcieć i być w stanie przestrzegać ograniczeń stylu życia określonych w niniejszym protokole (sekcja 3.2), w tym nie oddawać krwi ani składników krwi w trakcie badania i przez 100 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku). Obejmuje to przestrzeganie programu REMS dotyczącego lenalidomidu. Według programu lenalidomid REMS. U kobiet w wieku rozrodczym konieczne jest wykonanie testu ciążowego co tydzień przez pierwszy miesiąc leczenia lenalidomidem, następnie co miesiąc u kobiet z regularnymi cyklami miesiączkowymi lub co 2 tygodnie u kobiet z nieregularnymi cyklami miesiączkowymi.
15. Musi podpisać ICF (lub musi podpisać jego prawnie akceptowalny przedstawiciel), wskazując, że uczestnik rozumie cel i wymagane procedury badania oraz wyraża chęć wzięcia w nim udziału.
16. Chęć powrotu do miejsca badania w celu obserwacji

Kryteria wyłączenia:

1. Nietolerancja lenalidomidu w dawce 10 mg (lub 5 mg u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-60 ml/min).
2. Oporny na leczenie lub nawracający szpiczak mnogi w dowolnym momencie przed włączeniem do badania
3. Przeciwwskazania lub zagrażające życiu alergie, nadwrażliwość lub nietolerancja na jakikolwiek badany lek lub jego substancję pomocniczą (patrz broszura badacza talquetamabu i odpowiednie ulotki dołączone do opakowania).

4. Wcześniejsze lub równoczesne narażenie na którykolwiek z poniższych czynników, w określonych ramach czasowych zdefiniowanych poniżej:

   A. Otrzymałeś jakąkolwiek wcześniejszą terapię ukierunkowaną na GRPRCD5 b. Otrzymano wcześniej terapię przekierowania komórek T (na przykład terapię przeciwciałami lub BiTE) lub terapię komórkami T z chimerycznym antygenem. Adopcyjna terapia komórkowa modyfikowana genetycznie (np. chimeryczne komórki T modyfikowane receptorem antygenu, komórki NK) w ciągu 3 miesięcy c. Terapia celowana, terapia epigenetyczna lub leczenie badanym lekiem lub inwazyjnym badanym wyrobem medycznym w ciągu 21 dni lub okresów półtrwania ≥5, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy d. Badana szczepionka inna niż szczepionka SARS CoV-2 zatwierdzona/w użyciu w trybie pilnym w ciągu 4 tygodni e. Żywa, atenuowana szczepionka w ciągu 4 tygodni. F. Terapia przeciwciałami monoklonalnymi w ciągu 21 dni g. Terapia cytotoksyczna w ciągu 21 dni godz. Terapia PI w ciągu 14 dni tj. Terapia środkiem IMiD w ciągu 14 dni j. Radioterapia w ciągu 14 dni lub napromienianie ogniskowe w ciągu 7 dni

5. Maksymalna skumulowana dawka kortykosteroidów wynosząca ≥ 140 mg prednizonu lub jego odpowiednika w okresie 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku (nie obejmuje leków stosowanych przed leczeniem) (Rozdział 13.8, Załącznik 8)
6. Znane aktywne zajęcie OUN lub wykazuje kliniczne objawy zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych w szpiczaku mnogim. W przypadku podejrzenia któregokolwiek z nich wymagany jest ujemny wynik rezonansu magnetycznego całego mózgu i cytologia lędźwiowa.
7. Białaczka plazmatyczna w momencie badania przesiewowego, makroglobulinemia Waldenströma, zespół POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, białko M i zmiany skórne) lub pierwotna amyloidoza łańcucha lekkiego.

8. Zespół mielodysplastyczny lub aktywne nowotwory złośliwe (tj. postępujące lub wymagające zmiany leczenia w ciągu ostatnich 24 miesięcy) inne niż nawracający/oporny na leczenie szpiczak mnogi. Jedynymi dozwolonymi wyjątkami są:

   1. Nieinwazyjny rak pęcherza moczowego leczony w ciągu ostatnich 24 miesięcy i uznawany za całkowicie wyleczony
   2. Rak skóry (nieczerniakowy lub czerniak) leczony w ciągu ostatnich 24 miesięcy, uznawany za całkowicie wyleczony.
   3. Nieinwazyjny rak szyjki macicy leczony w ciągu ostatnich 24 miesięcy, uznawany za całkowicie wyleczony
   4. Zlokalizowany rak prostaty (N0M0):

1. Z wynikiem w skali Gleasona ≤6, leczonym w ciągu ostatnich 24 miesięcy lub nieleczonym i pod obserwacją 2. Z wynikiem w skali Gleasona 3+4, który był leczony > 6 miesięcy przed pełnym badaniem przesiewowym i uznawany za obarczony bardzo niskim ryzykiem nawrotu lub e). Historia zlokalizowanego raka prostaty i leczenie deprywacją androgenów, ryzyko nawrotu jest uważane za bardzo niskie.

f) Rak piersi: odpowiednio leczony rak zrazikowy in situ lub rak przewodowy in situ lub zlokalizowany rak piersi w wywiadzie i przyjmowanie leków antyhormonalnych, uznawany za obarczony bardzo niskim ryzykiem nawrotu g) Inny nowotwór złośliwy uznawany za wyleczony z minimalnym ryzykiem nawrotu .

9. Udar mózgu lub drgawki w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem umowy z ICF.

10. Uczestniczka jest w ciąży, karmi piersią lub planuje zajść w ciążę w czasie włączenia do tego badania lub w ciągu 100 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

11. Uczestnik planuje zostać ojcem w chwili wzięcia udziału w tym badaniu lub w ciągu 100 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

12. Obecność następujących chorób serca:

a) zastoinowa niewydolność serca III lub IV stopnia New York Heart Association b) zawał mięśnia sercowego lub pomostowanie aortalno-wieńcowe ≤ 6 miesięcy przed randomizacją c) niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub klinicznie istotne nieprawidłowości w EKG d) klinicznie istotne komorowe zaburzenia rytmu w wywiadzie lub niewyjaśnione omdlenia, nie uważa się, że ma charakter wazowagalny lub jest spowodowany odwodnieniem e) Ciężka kardiomiopatia inna niż niedokrwienna w wywiadzie

13. Którekolwiek z poniższych:

A. Wiadomo, że jest seropozytywny w stosunku do ludzkiego wirusa niedoboru odporności

1. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (tzn. dodatni wynik HBsAg lub HBV-DNA). Jeżeli status zakażenia jest niejasny, konieczne jest określenie ilościowego poziomu wirusa w celu określenia statusu zakażenia, patrz Sekcja 0 w celu uzyskania dalszych wymaganych ocen.

2. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C mierzone pozytywnym wynikiem testu HCV-RNA. Uczestnicy, u których w przeszłości stwierdzono obecność przeciwciał HCV, muszą zostać poddani badaniu na obecność HCV-RNA. Jeżeli uczestnik z historią przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (definiowanego jako dodatni wynik zarówno przeciwciał HCV, jak i HCV-RNA) zakończył terapię przeciwwirusową i ma niewykrywalny HCV-RNA przez co najmniej 12 tygodni po zakończeniu terapii, uczestnik kwalifikuje się do badania.

   14. Poważna operacja w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku lub niemożność pełnego wyzdrowienia po operacji lub poważna operacja jest zaplanowana w oczekiwanym czasie, w którym uczestnik będzie leczony w badaniu lub w ciągu 2 tygodni po podaniu ostatniej dawki badanego leku.

UWAGA: W zajęciach mogą brać udział uczestnicy planujący zabiegi chirurgiczne w znieczuleniu miejscowym. Kyfoplastyka lub wertebroplastyka nie są uważane za poważne operacje. W przypadku wątpliwości, czy zabieg można uznać za poważny zabieg chirurgiczny, badacz musi skonsultować się z głównym badaczem i rozwiązać wszelkie problemy przed włączeniem uczestnika do badania.

15. Współistniejący stan lub choroba medyczna lub psychiatryczna, która może zakłócać procedury lub wyniki badania lub która w opinii badacza stanowiłaby zagrożenie dla udziału w tym badaniu, np.:

1. Niekontrolowana cukrzyca
2. Ostra rozlana naciekowa choroba płuc
3. Dowody na aktywną ogólnoustrojową infekcję wirusową, grzybiczą lub bakteryjną wymagającą ogólnoustrojowej terapii przeciwdrobnoustrojowej
4. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem. WYJĄTEK: Uczestnicy z bielactwem nabytym, kontrolowaną cukrzycą typu I i wcześniejszym autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy, które obecnie jest w stanie eutyreozy na podstawie objawów klinicznych i badań laboratoryjnych, kwalifikują się niezależnie od tego, kiedy zdiagnozowano te schorzenia.
5. Niepełnosprawność psychiatryczna (np. nadużywanie alkoholu lub narkotyków), ciężka demencja lub zmieniony stan psychiczny
6. Wszelkie inne kwestie, które mogłyby mieć wpływ na zdolność uczestnika do otrzymania lub tolerowania planowanego leczenia w ośrodku badawczym, zrozumienia świadomej zgody lub jakikolwiek stan, w przypadku którego, zdaniem badacza, udział nie byłby w najlepszym interesie uczestnika uczestnika (np. zagrozić dobrostanowi) lub które mogłoby uniemożliwić, ograniczyć lub zakłócić ocenę określoną w protokole

Wszystkie pliki tematyczne muszą zawierać dokumentację uzupełniającą potwierdzającą kwalifikowalność przedmiotu.