Charakterystyka kliniczna i endoskopowa pacjentów z mnogimi gruczolakami jelita grubego: wieloośrodkowe badanie przeprowadzone w Hiszpanii (badanie ESPAPOLYP) (ESPAPOLYP)

HIPOTEZA

Lepsza charakterystyka pacjentów z MAC (liczne gruczolakowate polipy jelita grubego) może pomóc w identyfikacji czynników predykcyjnych wariantów chorobotwórczych linii zarodkowej.

Identyfikacja czynników predykcyjnych wariantów chorobotwórczych linii zarodkowej pomogłaby zoptymalizować i ujednolicić kryteria selekcji pacjentów z MAC do poddania się testom panelowym genetycznym.

Identyfikacja objawów pozaokrężniczych u tych pacjentów pomogłaby we wdrożeniu odpowiednich strategii badań przesiewowych.

Badanie częstości występowania zaawansowanej neoplazji w kolonoskopiach kontrolnych u pacjentów z MAC pomogłoby zoptymalizować odstępy między obserwacjami endoskopowymi.

Zrozumienie ryzyka rozwoju CRC i/lub MAC u krewnych pierwszego stopnia pacjentów z MAC bez znanych wariantów chorobotwórczych linii zarodkowej umożliwiłoby ustalenie specyficznych badań przesiewowych w kierunku neoplazji jelita grubego w tej populacji.

Zastosowanie testu FIT (immunochemicznego testu kału) w badaniach przesiewowych CRC i/lub MAC u krewnych pierwszego stopnia (FDR) pacjentów z MAC może być przydatne w zmniejszaniu liczby niepotrzebnych kolonoskopii.

CELE

Projekt dzieli się na cztery podprojekty:

PODPROJEKT 1: PROTOKÓŁ GENPOLYP

Cele:

Aby ocenić przestrzeganie wytycznych praktyki klinicznej w zakresie zlecania badań genetycznych.

Aby określić, które wytyczne praktyki klinicznej są najczęściej stosowane przy zlecaniu badań genetycznych.

Ustalenie częstości występowania mutacji patogennych w linii zarodkowej u pacjentów z MAP (mnogimi polipami gruczolakowatymi).

Ocena czynników predykcyjnych patogennych mutacji linii zarodkowej u pacjentów z MAP.

PODPROJEKT 2: RE-SURVPOLYP

Cele:

Charakterystyka kliniczna kohorty. Ocena częstości występowania CRC i zaawansowanej nowotworu u pacjentów z MAC. Ocena częstości występowania objawów żołądkowo-dwunastniczych. Ocena częstości występowania objawów innych niż żołądkowo-jelitowe. Określenie potrzeby operacji jelita grubego u pacjentów z MAC. Ocena częstości występowania CRC i zaawansowanej nowotworu w nadzorze pooperacyjnym.

PODPROJEKT 3: PRO-SURVPOLYP

Cele:

Ustalenie harmonogramu nadzoru po polipektomii w oparciu o wytyczne AEG/SEMFYC.

Ocena częstości występowania zaawansowanej neoplazji i CRC po 3, 5 i 10 latach. Ocena czynników predykcyjnych zaawansowanej nowotworu w kolonoskopii monitorowanej.

Ocena śmiertelności CRC po 5 i 10 latach. Ocena częstości występowania polipów gruczołu dna oka, gruczolaków żołądka, gruczolaków dwunastnicy i gruczolaków brodawek w wieku 3, 5 i 10 lat.

Ocena częstości występowania gruczolakoraka brodawek i dwunastnicy w wieku 3, 5 i 10 lat.

Ocena częstości występowania H. pylori. Ustalenie wskazań do badań przesiewowych w kierunku zmian żołądkowo-dwunastniczych, odpowiednich odstępów czasu między badaniami oraz stosowanej techniki endoskopowej.

PODPROJEKT 4: FAMPOLYP Podprojekt 4.1: RE-FAMPOLYP

Cel:

Opisanie cech kliniczno-patologicznych kohorty. Ocena częstości występowania MAC u krewnych pierwszego stopnia (FDR) pacjentów z mnogimi gruczolakami jelita grubego.

Ocena częstości występowania CRC w FDR u pacjentów z MAC. Ocena częstości występowania wariantów o niepewnym znaczeniu (VUS) pokrywających się pomiędzy FDR u pacjentów z mnogimi gruczolakami jelita grubego, dla których zlecono panel wielogenowy.

Podprojekt 4.2: PRO-FAMPOLYP

Cele:

Ocena częstości występowania CRC i zaawansowanej neoplazji w FDR u pacjentów z MAC pod kontrolą endoskopową po 5 latach.

Ocena częstości występowania rozpoznania MAC w FDR u pacjentów z MAC pod kontrolą endoskopową po 5 latach.

Ocena dokładności diagnostycznej testu FIT do badań przesiewowych CRC w FDR u pacjentów z MAC.

METODOLOGIA I PLAN PRACY

PODPROJEKT 1: PROTOKÓŁ GENPOLYP Projekt: Badanie prospektywne, wieloośrodkowe, obserwacyjne.

Metodologia:

Wybór pacjenta:

Prospektywnie uwzględnieni w tym protokole wszyscy pacjenci, u których wykryto ≥10 gruczolaków w kolejnych kolonoskopiach lub w pojedynczej kolonoskopii i/lub materiale chirurgicznym (jeśli przeszli operację jelita grubego), którzy nie zostali wcześniej poddani badaniom genetycznym linii zarodkowej za pomocą panelu wielogenowego. Z badania zostaną wykluczeni pacjenci z rodzin, w których wcześniej zidentyfikowano patogenną mutację linii zarodkowej, osoby z nieswoistym zapaleniem jelit (IBD) oraz osoby o niskim stanie sprawności (ECOG 3-4). Pacjenci, którzy ze względu na pogorszenie funkcji poznawczych nie mogą podejmować decyzji, mogą zostać włączeni do badania, jeśli ich opiekun prawny wyrazi na to zgodę.

U tych pacjentów zostanie zlecony wielogenowy test panelowy, który musi obejmować badanie co najmniej następujących genów: MLH1, MSH2, PMS2, MSH6, EPCAM, APC, MUTYH, BMPR1A, PTEN, STK11, SMAD4, POLD, POLE, NTHL1, RNF43, BRCA1, BRCA2, GREM1.

Zmienne do zebrania:

Zbierane będą następujące zmienne:

Demografia: płeć, wiek, rasa. Kliniczne: wywiad dotyczący nowotworu (rodzaj i wiek rozpoznania oraz zastosowane leczenie), choroby współistniejące (wg wskaźnika Charlsona), masa ciała, wzrost, wskaźnik masy ciała (BMI), obwód brzucha, nadciśnienie, dyslipidemia, cukrzyca.

Stosowanie leków: niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy (ASA), inhibitory pompy protonowej (PPI), wapń, witamina D.

Nawyki żywieniowe (walidowany kwestionariusz PREDIMED, Aneks II), palenie tytoniu, alkohol, zażywanie innych narkotyków.

Wywiad rodzinny w kierunku nowotworów (I i II stopień): wiek rozpoznania, rodzaj nowotworu i stopień pokrewieństwa. Zostaną także zebrane kryteria Amsterdam II i Bethesda (załącznik III).

Zmienne związane z kolonoskopią: liczba kolonoskopii do momentu rozpoznania, odstęp między kolonoskopiami, liczba gruczolaków i zmian ząbkowanych usuniętych w każdej kolonoskopii.

Wyniki badania histologicznego: dla każdej kolonoskopii, poza liczbą gruczolaków i/lub polipów ząbkowanych, zaawansowane gruczolaki (≥10 mm, dysplazja dużego stopnia lub gruczolakorak in situ), zaawansowane zmiany ząbkowane (polip hiperplastyczny ≥10 mm, siedząca zmiana ząbkowana) ≥10 mm i/lub z dysplazją, tradycyjnym gruczolakiem ząbkowanym) i/lub CRC. W przypadku wykrycia CRC rejestrowana będzie lokalizacja, stopień zaawansowania TNM i wyniki immunohistochemii układu naprawy DNA (MMR).

Wytyczne praktyki klinicznej: stosowane przy zlecaniu badań genetycznych (Tabela 1). Opisane zostaną geny uwzględnione w panelu wielogenowym i wykryte ustalenia: mutacje patogenne, prawdopodobne mutacje patogenne i warianty o niepewnym znaczeniu (VUS).

Analiza wyników:

Do analizy wyników zostaną wykorzystane programy SPSS i MedCalc. Przeprowadzone zostanie badanie opisowe w celu sprawdzenia częstości występowania mutacji chorobotwórczych w linii zarodkowej oraz przestrzegania wytycznych praktyki klinicznej. Kohorta zostanie następnie podzielona na dwie grupy: pacjenci z wariantem chorobotwórczym lub prawdopodobnie patogenicznym linii zarodkowej w porównaniu z pacjentami bez tych wariantów. Jednowymiarowa regresja logistyczna zostanie zastosowana do oceny czynników predykcyjnych patogennych lub prawdopodobnych mutacji patogennych, a wszystkie zmienne z P <0,1 zostaną uwzględnione w wieloczynnikowej analizie regresji logistycznej. Ustalony zostanie poziom istotności P<0,05