Anti-CD5-CD5-CAR-T oparty na nanobody dla nawrotowego/opornego na oporność T-ALL/LBL (Phase I/II)

Kryteria włączenia:

1. Temat lub opiekun rozumie i dobrowolnie podpisuje formularz świadomej zgody (ICF).
2. Mężczyzna lub kobieta, w wieku 3-70 lat w momencie podpisania ICF (włącznie).
3. Oczekiwane przeżycie co najmniej 12 tygodni.
4. Status wydajności ECOG 0-2 w momencie podpisywania ICF.

5. Diagnoza nawrotowej/opornej na komórek T limfoblastycznej białaczki/chłoniaka (R/R-ALL/LBL) potwierdzona podczas badań przesiewowych i spełniania co najmniej jednego z następujących kryteriów:

   1. Zaangażowanie szpiku kostnego: Badanie morfologiczne pokazuje ≥5% limfoblasty i/lub
   2. Zaangażowanie płynu mózgowo -rdzeniowego (CSF): komórki nowotworowe wykryte w CSF i/lub
   3. Choroba pozaprzewnna: obecność mierzalnych zmian (węzeł chłonny/masa ≥1,5 cm w średnicy osiowej lub zmiany pozanodowej ≥1 cm w średnicy osiowej).
   4. Ekspresja CD5: Komórki nowotworowe w szpiku kostnym, krwi obwodowej lub CSF są CD5-dodatnie za pomocą cytometrii przepływowej, i/lub węzła limfatycznego/masy lub zmian pozanodowych są CD5-dodatnie według patologii.

6. Odpowiednia główna funkcja narządów, zdefiniowana jako:

   1. AST i ALT ≤5 × Górna granica normy (ULN).
   2. Całkowita bilirubina ≤2 × łopatka.
   3. Funkcja nerek: klirens kreatyniny w surowicy ≥60 ml/min (formuła cockcroft-gault) lub kreatynina ≤1,5 ​​× ULN.
7. Nasycenie tlenu we krwi> 92%.

8. Wymagania dotyczące zdrowia reprodukcyjnego:

   • Płodni mężczyźni i kobiety o potencjale rodzicielskim muszą zgodzić się na zastosowanie skutecznej antykoncepcji z podpisywania ICF do 2 lat po badaniu leku.
   • Kobiety o potencjale dziecięcej (przed menopauzą lub w ciągu 2 lat po menopauzie) muszą mieć test negatywny ciążę krwi podczas badań przesiewowych.

Kryteria wykluczenia:

1. Historia chorób ośrodkowego układu nerwowego (CNS), w tym między innymi:

   • Padaczka
   • Paraliż
   • Afazja
   • Udar
   • Ciężkie uszkodzenie mózgu
   • Demencja
   • Choroba Parkinsona
   • Neuropatia

2. Historia chorób autoimmunologicznych wymagających ogólnoustrojowego terapii immunosupresyjnej w ciągu 2 lat przed podpisaniem ICF, w tym między innymi:

   • Choroba Crohna
   • Reumatoidalne zapalenie stawów
   • Sędzia systemowy rumieniowo (SLE)
   • Stwardnienie ogólnoustrojowe
   • Choroba zapalna jelit (IBD)
   • Zapalenie naczyń
   • Łuszczyca
3. Obecność jakiejkolwiek niekontrolowanej aktywnej infekcji w momencie podpisania ICF lub w ciągu 4 tygodni przed aferezą, która wymaga leczenia antybiotykowego, przeciwwirusowego lub przeciwgrzybiczego.

4. Pozytywne markery choroby wirusologicznej lub zakaźnej, w tym:

   • Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV): osoby z dodatnim HBSAG lub HBCAB-dodatni podczas badania przesiewowego muszą mieć niewykrywalne DNA HBV we krwi obwodowej, aby się kwalifikować; W przeciwnym razie należy je wykluczyć.
   • Należy wykluczyć wirus zapalenia wątroby typu C (HCV): osoby z dodatnimi przeciwciałami HCV i wykrywalnym RNA HCV.
   • Należy wykluczyć osoby przeciwciało-wirusowe ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
   • Należy wykluczyć, że cytomegalowirus (CMV) należy wykluczyć.
   • Należy wykluczyć osoby testowe Epstein-Barr (EBV).
   • Pozytywne przeciwciała serologiczne lub niespecyficzne dla Treponema pallidum (kiła).

5. Klinicznie istotne choroby sercowo -naczyniowe, w tym dowolne z poniższych:

   1. Interwał QTC ≥480 ms (wzór korekcji Fridericia)
   2. New York Heart Association (NYHA) Klasa II lub wyższa niewydolność serca
   3. Niestabilna dławica piersiowa lub ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem ICF
   4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%
   5. Słabo kontrolowane nadciśnienie (określone przez badacza)

   6. Klinicznie znaczące arytmii lub osoby wymagające leczenia przeciwrocimicznego, w tym:

      • Trwałe tachykardia komorowe
      • Fabrylacja komorowa
      • Torsades de Pointes
      • Kompletny blok odgałęzienia lewego pakietu
6. Historia ciężkiej nadwrażliwości lub alergii na wszelkie elementy badania leku.
7. Otrzymanie jakiejkolwiek badań leczniczej lub innych ogólnoustrojowych leczenia przeciwnowotworowego w ciągu 4 tygodni przed aferezą (lub 5 półtrwania leku, w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, co jest dłuższe, zgodnie z badaczem).
8. Otrzymanie obszernej radioterapii w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem ICF, z wyjątkiem radioterapii paliatywnej zmian nie-zadawanych w ciągu 2 tygodni przed podpisaniem ICF lub zgodnie z oczekiwaniami podczas badania.
9. Nierówność toksyczności z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, która nie powróciła do poziomu 1 lub poziomu wyjściowego w momencie podpisania ICF, z wyjątkiem wypadania włosów i pigmentacji (na NCI-CTCAE v5.0).

10. Wymóg dotyczący ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub innych terapii immunosupresyjnej (≥10 mg/dzień prednizon lub równoważny) w ciągu 3 dni przed aferezą lub w okresie badania, z wyjątkiem:

    1. Donosowe, wdychane lub miejscowe steroidy lub zlokalizowane zastrzyki sterydowe (np. Wstrzyknięcia wewnątrz wydziałowe)
    2. Układowe kortykosteroidy ≤10 mg/dzień prednizon (lub równoważna dawka fizjologiczna)
    3. Steroidy jako profilaktyka dla reakcji alergicznych (np. Wstępne środki do kontrastu przed CT wzmocnionym kontrastem)
    4. Steroidy stosowane do objawowego leczenia reakcji związanych z transfuzją
11. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem ICF (z wyłączeniem rutynowych procedur biopsji) lub planowanej poważnej operacji w okresie badania.
12. Historia aktywnej infekcji gruźlicy w ciągu 1 roku przed podpisaniem ICF, z wyjątkiem osób z historią gruźlicy więcej niż 1 rok temu, pod warunkiem, że badacz określa, że ​​nie ma dowodów na aktywną gruźlicę.

13. Historia innych podstawowych nowotworów w ciągu 5 lat przed podpisaniem ICF, z wyjątkiem:

    1. Odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy
    2. Zlokalizowany rak podstawy lub rak płaskonabłonkowy skóry
14. Otrzymanie szczepionek na żywo lub inaktywowanych szczepionek w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem ICF lub planowanego szczepienia w okresie badań przesiewowych.
15. Wszelkie inne warunki lub powikłanie, które według osądu śledczego mogą wpływać na przestrzeganie protokołu badania lub uczynić osobę nieodpowiednim do uczestnictwa.
16. Ciąża lub laktacja.