Anti-CD5 CAR-T a base di nanobody per T-ALL/LBL recidivati/refrattari (Phase I/II)

Criteri di inclusione:

1. Il soggetto o il tutore comprende e firma volontariamente il modulo di consenso informato (ICF).
2. Maschio o femmina, di età compresa tra 3 e 70 anni al momento della firma dell'ICF (inclusivo).
3. Sopravvivenza prevista di almeno 12 settimane.
4. Stato delle prestazioni ECOG di 0-2 al momento della firma ICF.

5. Diagnosi di leucemia/linfoma linfoma/linfoma linfoblastico a cellule T recidite (R/R T-ALL/LBL) confermata allo screening e soddisface almeno uno dei seguenti criteri:

   1. Coinvolgimento del midollo osseo: l'esame morfologico mostra linfoblasti ≥5% e/o
   2. Coinvolgimento del liquido cerebrospinale (CSF): cellule tumorali rilevate in CSF e/o
   3. Malattia extramidollare: presenza di lesioni misurabili (linfonodo/massa ≥1,5 cm in diametro assiale o lesione extranodale ≥1 cm nel diametro assiale).
   4. Espressione di CD5: le cellule tumorali nel midollo osseo, nel sangue periferico o nel CSF sono positivi CD5 per citometria a flusso e/o linfonodo/massa o lesioni extranodali sono CD5 positivi per patologia.

6. Adeguata funzione di organi principali, definita come:

   1. AST e ALT ≤5 × limite superiore di normale (ULN).
   2. Bilirubina totale ≤2 × Uln.
   3. Funzione renale: clearance sierica di creatinina ≥60 ml/min (formula Cockcroft-Gault) o creatinina ≤1,5 ​​× Uln.
7. Saturazione di ossigeno nel sangue> 92%.

8. Requisiti di salute riproduttiva:

   • Gli uomini e le donne fertili del potenziale di gravidanza devono concordare di utilizzare una contraccezione efficace dalla firma dell'ICF fino a 2 anni dopo lo studio della somministrazione di farmaci.
   • Le donne del potenziale di gravidanza (pre-menopausa o entro 2 anni dopo la menopausa) devono avere un test di gravidanza di sangue negativo allo screening.

Criteri di esclusione:

1. Storia delle malattie del sistema nervoso centrale (CNS), inclusi ma non limitati a:

   • Epilessia
   • Paralisi
   • Afasia
   • Colpo
   • Grave lesione cerebrale
   • Demenza
   • La malattia di Parkinson
   • Neuropatia

2. Storia delle malattie autoimmuni che richiedono una terapia immunosoppressiva sistemica entro 2 anni prima di firmare l'ICF, incluso ma non limitato a:

   • La malattia di Crohn
   • Artrite reumatoide
   • Lupus eritematoso sistemico (LES)
   • Sclerosi sistemica
   • Malattia intestinale infiammatoria (IBD)
   • Vasculite
   • Psoriasi
3. Presenza di qualsiasi infezione attiva non controllata al momento della firma dell'ICF o entro 4 settimane prima dell'aferesi che richiede un trattamento antibiotico, antivirale o antifungino.

4. Marcatori virologici o infettivi positivi, incluso:

   • Virus dell'epatite B (HBV): i soggetti con HBSAG positivo o HBCAB-positivi allo screening devono avere un DNA HBV non rilevabile nel sangue periferico per essere ammissibili; Altrimenti, dovrebbero essere esclusi.
   • Virus dell'epatite C (HCV): i soggetti con anticorpi HCV positivi e l'RNA di HCV rilevabile dovrebbero essere esclusi.
   • I soggetti anticorpi positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) dovrebbero essere esclusi.
   • I soggetti positivi al test del DNA di citomegalovirus (CMV) devono essere esclusi.
   • Il virus Epstein-Barr (EBV) è necessario escludere i soggetti positivi al DNA.
   • Anticorpi sierologici o non specifici positivi per Treponema pallidum (sifilide).

5. Malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse una delle seguenti:

   1. Intervallo QTC ≥480 ms (formula di correzione della fridericia)
   2. New York Heart Association (NYHA) Classe II o Insufficienza cardiaca superiore
   3. Angina instabile o infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima di firmare l'ICF
   4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%
   5. Ipertensione scarsamente controllata (come determinato dall'investigatore)

   6. Aritmie clinicamente significative o quelle che richiedono un trattamento antiaritmico, tra cui:

      • Tachicardia ventricolare persistente
      • Fibrillazione ventricolare
      • Torsades de Pointes
      • Completa il blocco di ramo del pacchetto sinistro
6. Storia di grave ipersensibilità o allergia a qualsiasi componente del farmaco di studio.
7. Ricevuta di qualsiasi terapia farmacologica studiativa o altra terapia antitumorale sistemica entro 4 settimane prima dell'aferesi (o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più lunga, come determinato dallo investigatore).
8. Ricevuta di una vasta radioterapia entro 4 settimane prima della firma dell'ICF, ad eccezione della radioterapia palliativa per lesioni non bersaglio entro 2 settimane prima di firmare l'ICF o come previsto durante lo studio.
9. Tossicità irrisolta dalla precedente terapia antitumorale che non è tornata ai livelli di grado 1 o al basale al momento della firma dell'ICF, ad eccezione della perdita di capelli e della pigmentazione (per NCI-CTCAE V5.0).

10. Requisito per corticosteroidi sistemici o altra terapia immunosoppressiva (≥10 mg/giorno di prednisone o equivalente) entro 3 giorni prima dell'aferesi o durante il periodo di studio, ad eccezione di:

    1. Steroidi intranasali, inalati o topici o iniezioni di steroidi localizzate (ad es. Iniezioni intra-articolari)
    2. Corticosteroidi sistemici ≤10 mg/giorno Prednisone (o dose fisiologica equivalente)
    3. Steroidi come profilassi per reazioni allergiche (ad es. Pre-medicazione prima della TC potenziata dal contrasto)
    4. Steroidi utilizzati per il trattamento sintomatico delle reazioni correlate alla trasfusione
11. La chirurgia principale entro 4 settimane prima della firma dell'ICF (escluse le procedure di biopsia di routine) o di un intervento chirurgico previsto durante il periodo di studio.
12. Storia di infezione da tubercolosi attiva entro 1 anno prima della firma dell'ICF, ad eccezione dei soggetti con una storia di tubercolosi più di 1 anno fa, a condizione che lo investigatore non vi sia prove di tubercolosi attiva.

13. Storia di altre neoplasie primarie entro 5 anni prima della firma dell'ICF, ad eccezione di:

    1. Carcinoma adeguatamente trattato in situ della cervice
    2. Carcinoma a cellule basali localizzata o carcinoma a cellule squamose della pelle
14. Ricevuta di vaccini a livello live o inattivato entro 4 settimane prima di firmare l'ICF o la vaccinazione pianificata durante il periodo di screening.
15. Qualsiasi altra condizione o complicazione che, a giudizio dell'investigatore, può influire sull'adesione al protocollo di studio o rendere il soggetto inadatto alla partecipazione.
16. Gravidanza o lattazione.