Estimulação Transcraniana por Corrente Contínua (tDCS) como Tratamento para Medo Agudo (tDCS)

Os Institutos Nacionais de Saúde Mental (NIMH) identificaram recentemente que uma grande limitação para a compreensão dos transtornos neuropsiquiátricos e o desenvolvimento de tratamentos para essas condições tem sido a incapacidade de identificar dimensões-chave do comportamento observável que são centrais para esses transtornos e ligadas a neurobiologia subjacente por biomarcadores mensuráveis. Este projeto pretende abordar esse problema estabelecendo que as medidas pupilares da atividade neuronal de norepinefrina (NE) são biomarcadores da dimensão do medo do comportamento observável, cujas alterações se acredita serem características centrais de condições neuropsiquiátricas, como transtornos de ansiedade. Os investigadores estabelecerão esta ligação biomarcador-dimensão clínica comparando os índices pupilares em humanos com um teste de provocação de medo com dióxido de carbono (CO2), bem como nesses indivíduos submetidos à Estimulação Transcraniana por Corrente Contínua (ETCC) antes e depois da administração de CO2.

Os participantes serão recrutados no laboratório do Dr. Krystal na Duke University, que possui infraestrutura comprovada para ensaios clínicos. A equipe do estudo planeja inscrever um total de 240 voluntários saudáveis ​​(faixa etária: 21-65 anos) para completar 100. Isso leva em consideração a taxa esperada de falha para: ter uma resposta pupilar na tarefa auditiva excêntrica (AOT) (25%); ter uma resposta de medo suficiente ao desafio de CO2 (50% - relevante para os últimos 10 R21 e todos os indivíduos R33); e para atender a outros critérios de triagem.

Fase R21: Os primeiros 30 indivíduos passarão por duas sessões separadas por 1 semana em que uma configuração promissora de eletrodo (três configurações promissoras serão testadas cada uma em uma coorte de 10 indivíduos) será usada com estimulação tDCS em dosagem elétrica crescente durante a qual a pupilometria será realizado para determinar a resposta do teste auditivo oddball (AOT). Um máximo de 5 dosagens totais de tDCS e simulações serão testadas. Últimos 10 assuntos. Esses indivíduos participarão de um estudo duplo-cego, controlado, randomizado e cruzado em 3 sessões. Na sessão 1, os indivíduos serão submetidos à titulação elétrica da dose com a configuração do eletrodo tDCS resultante das 3 rodadas de otimização usando o mesmo procedimento dos primeiros 30 indivíduos para determinar a menor dose bem tolerada que suprime a resposta da pupila AOT, exceto que um máximo de 5 dosagens de tDCS serão testadas nesta sessão. Na terceira e na quarta sessões (1 semana de intervalo), os indivíduos receberão tDCS com dose otimizada e o tratamento de controle com ordem aleatória juntamente com 7,5% de CO2 (para evocar uma resposta LC) por 20 minutos. Os 7,5% de CO2 nos serão entregues pré-misturados fornecidos pela Airgas. Nessas sessões, o VAS-A e o State Trait Anxiety-Inventory (STA-I) serão administrados 5 minutos antes e logo após a sessão de 20 minutos e a Escala Visual Analógica de Ansiedade (VAS-A) também será obtida aos 5 , 10, 15 e 20 minutos da inalação de CO2. tDCS será administrado durante os últimos 5 minutos do período de inalação de CO2 de 20 minutos. Os indivíduos serão monitorados por uma hora após a sessão para segurança e passarão por avaliação médica do estudo para determinar a adequação para sair. Após a 2ª sessão de tratamento, a participação terminará, exceto que os indivíduos serão chamados no dia seguinte para avaliar os efeitos adversos e os cuidados apropriados serão fornecidos se encontrados. Fase R33: 60 indivíduos participarão de um estudo duplo-cego, randomizado, controlado e de grupos paralelos. Eles serão randomizados para tratamento ativo ou de controle e na primeira visita pós-triagem serão submetidos à titulação elétrica da dose conforme descrito acima para o tratamento para o qual foram randomizados. Para todas as titulações, durante os 5 minutos entre os tratamentos de tDCS, um membro não cego da equipe de estudo que não tenha contato com os indivíduos calculará a resposta da pupila AOT e informará ao médico do tratamento tDCS se deve continuar ou interromper a titulação. Os indivíduos randomizados para o tratamento de controle passarão por uma titulação simulada, onde o nível de parada será selecionado aleatoriamente a partir da distribuição dos resultados da titulação que ocorrem na fase R21. Os indivíduos retornarão em 1 semana e serão submetidos a uma dose ideal de tDCS ou tratamento de controle para uma única sessão de tratamento, conforme descrito no parágrafo anterior. O desfecho primário será a classificação VAS-A de "medo" obtida ao final da inalação de tDCS/CO2. A resposta da pupila AOT será obtida a cada 10 minutos após o final do período de inalação tDCS/CO2 para mapear a duração dos efeitos persistentes no LC. No final desta sessão, a participação terminará, exceto que os indivíduos serão chamados no dia seguinte para avaliar os efeitos adversos e os cuidados prestados, se necessário. Os dados preliminares da fase R21 serão usados ​​para fornecer justificativa para o estudo R33 maior e, antes de iniciar a fase de investigação R33, será obtido um adendo ao protocolo do Conselho de Revisão Institucional (IRB) com aprovação.

Procedimento de Pupilometria. A equipe usará óculos de rastreamento ocular SensoMotoric Instruments (SMI) totalmente móveis para realizar a pupilometria. O diâmetro da pupila será registrado continuamente de cada olho a uma taxa de amostragem de 60 Hz por meio de óculos no rosto do sujeito. Os investigadores irão capturar o tamanho da pupila na linha de base e em resposta ao AOT e à administração de 7,5% de CO2. Os dados serão segmentados em épocas de 0 a 12 s em relação ao início da aquisição de cada estímulo ou condição experimental. Uma medida média do diâmetro da pupila será então calculada para o volume correspondente, tomando a média entre as amostras não artificiais restantes naquela época. Para uma resposta de 7,5% de CO2, o diâmetro da pupila será calculado em períodos de 1 minuto, enquanto os sujeitos estão olhando para uma tela escura em um quarto escuro. Isso será calculado na linha de base e aos 5, 10, 15 e 20 minutos após o início da inalação de CO2 e 5 minutos e 30 minutos após a inalação.

Administração de 7,5% de CO2. Será realizada a inalação de 7,5% de CO2 por 20 min. Os indivíduos serão instruídos a evitar álcool por 36 horas e cafeína por 12 horas antes do teste e a comer um almoço leve pelo menos uma hora antes do teste. Um teste de gravidez de urina será administrado a mulheres com potencial para engravidar em ambos os dias de exposição ao gás com um resultado negativo necessário para continuar na participação no estudo. O gás será fornecido por meio de uma máscara facial nasal-oral conectada por meio de um tubo a uma bolsa reservatório de 500 L preenchida com 7,5% CO2/21% Oxigênio (O2) 71,5% Nitrogênio (N2). Os indivíduos receberão ar através da máscara nos 10 minutos anteriores à administração de CO2, durante os quais serão obtidas as medidas de linha de base.

A Estimulação Transcraniana por Corrente Contínua (tDCS) será administrada com um dispositivo de estimulação por corrente contínua multicanal que pode ser programado para que o operador não saiba a combinação de eletrodos que está sendo usada para estimulação e, assim, permitir o duplo-cego. A configuração do eletrodo tDCS ativo a ser usada será determinada com o procedimento iterativo de 3 rodadas descrito acima; baseado em modelagem de campo elétrico e titulação de dose elétrica personalizada para encontrar a dose mais baixa que é bem tolerada e envolve o alvo em termos de inibição da resposta pupilar AOT. A dosagem elétrica será personalizada para cada sujeito por titulação da dosagem (aumento gradual) até que a dosagem seja bem tolerada (não mais do que um leve desconforto em uma escala de Likert de 5 pontos) e suprima a resposta pupilar AOT. Se a classificação de tolerabilidade Likert de 5 pontos for maior que "desconforto leve" ou se a amperagem máxima for atingida sem efeito no AOT, a participação do sujeito será encerrada.