Transkraniel jævnstrømsstimulering (tDCS) som en behandling for akut frygt (tDCS)

National Institutes of Mental Health (NIMH) har for nylig identificeret, at en væsentlig begrænsning for forståelsen af ​​neuropsykiatriske lidelser og udviklingen af ​​behandlinger for disse tilstande har været manglende evne til at identificere nøgledimensioner af observerbar adfærd, der er centrale for disse lidelser og forbundet med underliggende neurobiologi ved hjælp af målbare biomarkører. Dette projekt er beregnet til at løse dette problem ved at fastslå, at pupilmålinger af noradrenalin (NE) neuronal aktivitet er biomarkører for frygtdimensionen af ​​observerbar adfærd, hvis ændringer menes at være kernetræk ved neuropsykiatriske tilstande såsom angstlidelser. Forskerne vil etablere denne biomarkør-kliniske dimensionsforbindelse ved at sammenligne pupilindekser hos mennesker med en kuldioxid (CO2) frygtprovokationstest, såvel som i disse forsøgspersoner, der gennemgår transkraniel jævnstrømsstimulering (tDCS) før og efter CO2-administration.

Deltagerne vil blive rekrutteret i Dr. Krystals laboratorium på Duke University, som har dokumenteret infrastruktur til kliniske forsøg. Undersøgelsesholdet planlægger at tilmelde i alt 240 forsøgspersoner raske frivillige (aldersinterval: 21-65 år) for at fuldføre 100. Dette tager højde for den forventede frekvens af svigt i at: have en pupillær respons i den auditive ulige opgave (AOT) (25%); har en tilstrækkelig frygtrespons på CO2-udfordring (50 % - relevant for de sidste 10 R21 og alle R33-emner); og at opfylde andre screeningskriterier.

R21-fase: De første 30 forsøgspersoner vil gennemgå to sessioner adskilt af 1 uge, hvor en lovende elektrodekonfiguration (tre lovende konfigurationer vil hver blive testet i en kohorte på 10 forsøgspersoner) vil blive brugt med tDCS-stimulering ved stigende elektrisk dosering, hvorunder pupillometri vil blive brugt udføres for at bestemme den auditive oddball test (AOT) respons. Maksimalt 5 totale tDCS-doser og sham vil blive testet. Sidste 10 emner. Disse forsøgspersoner vil deltage i et dobbeltblindt, kontrolleret, randomiseret, cross-over-studie over 3 sessioner. Ved session 1 vil forsøgspersonerne gennemgå elektrisk dosistitrering med tDCS-elektrodekonfigurationen som følge af de 3 optimeringsrunder ved brug af samme procedure som i de første 30 forsøgspersoner for at bestemme den laveste veltolererede dosis, der undertrykker AOT-pupilresponset, bortset fra at et maksimum af 5 tDCS-doser vil blive testet ved denne session. Ved den tredje og fjerde session (1 uges mellemrum) vil forsøgspersoner modtage dosisoptimeret tDCS og kontrolbehandlingen med rækkefølge randomiseret sammen med 7,5 % CO2 (for at fremkalde en LC-respons) i 20 minutter. De 7,5 % CO2 vil blive leveret til os færdigblandet leveret af Airgas. Ved disse sessioner vil VAS-A og State Trait Anxiety-Inventory (STA-I) blive administreret 5 minutter før og lige efter den 20 minutters session, og Visual Analog Scale-Anxiety (VAS-A) vil også blive opnået ved 5. , 10, 15 og 20 minutters punkter af CO2-inhalationen. tDCS vil blive administreret i løbet af de sidste 5 minutter af den 20 minutters CO2-inhalationsperiode. Forsøgspersoner vil blive overvåget i en time efter sessionen af ​​sikkerhedsmæssige årsager og vil gennemgå en undersøgelseslægevurdering for at bestemme egnethed til at forlade. Efter den 2. behandlingssession afsluttes deltagelse, bortset fra at forsøgspersoner vil blive tilkaldt næste dag for at vurdere for bivirkninger, og passende pleje vil blive givet, hvis de findes. R33-fase: 60 forsøgspersoner vil deltage i et dobbelt-blindt, randomiseret, kontrolleret, parallel-gruppe forsøg. De vil blive randomiseret til enten aktiv eller kontrolbehandling, og ved det første besøg efter screening vil de gennemgå elektrisk dosistitrering som beskrevet ovenfor for den behandling, de er randomiseret til. For alle titreringer vil i løbet af de 5 minutter mellem tDCS-behandlinger et ublindet medlem af undersøgelsesteamet, der ikke har kontakt med forsøgspersonerne, beregne deres AOT-pupilrespons og fortælle tDCS-behandlingslægen, om titreringen skal fortsætte eller stoppes. Forsøgspersoner, der er randomiseret til kontrolbehandlingen, vil gennemgå en falsk titrering, hvor stopniveauet vil blive tilfældigt udvalgt fra fordelingen af ​​titreringsresultater, der forekommer i R21-fasen. Forsøgspersonerne vil derefter vende tilbage om 1 uge og gennemgå optimal dosis tDCS eller kontrolbehandling for en enkelt behandlingssession som beskrevet i det foregående afsnit. Det primære resultat vil være VAS-A-vurderingen "frygtfuld" opnået ved slutningen af ​​tDCS/CO2-inhalation. AOT-pupilrespons vil blive opnået hvert 10. minut efter afslutningen af ​​tDCS/CO2-inhalationsperioden for at kortlægge varigheden af ​​vedvarende effekter på LC. Ved afslutningen af ​​denne session ophører deltagelse, bortset fra at forsøgspersoner vil blive tilkaldt næste dag for at vurdere for bivirkninger og pleje, hvis det er nødvendigt. Foreløbige data fra R21-fasen vil blive brugt til at begrunde det større R33-studie, og inden R33-undersøgelsesfasen påbegyndes, vil der blive indhentet et tillæg til Institutional Review Board (IRB) protokol med godkendelse.

Pupillometri procedure. Holdet vil anvende fuldt mobile SensoMotoric Instruments (SMI) øjensporingsbriller til at udføre pupillometri. Pupildiameter vil blive registreret kontinuerligt fra hvert øje med en samplingshastighed på 60 Hz via briller på motivets ansigt. Efterforskerne vil fange pupilstørrelsen ved baseline og som svar på AOT og administration af 7,5 % CO2. Data vil blive segmenteret i epoker fra 0 til 12 s i forhold til erhvervelsens begyndelse af hver stimuli eller eksperimentel tilstand. Et gennemsnitligt mål for pupildiameter vil derefter blive beregnet for det tilsvarende volumen ved at tage middelværdien over de resterende ikke-artefaktuelle prøver i den epoke. For 7,5 % CO2-respons beregnes gennemsnittet af pupildiameteren over 1 minuts perioder, mens forsøgspersoner stirrer på en mørk skærm i et mørkt rum. Dette vil blive beregnet ved baseline og 5, 10, 15 og 20 minutter efter starten af ​​CO2-inhalation og 5 minutter og 30 minutter efter inhalation.

Administration af 7,5 % CO2. Indånding af 7,5% CO2 i 20 min vil blive udført. Forsøgspersonerne vil blive instrueret i at undgå alkohol i 36 timer og koffein i 12 timer før testen og at spise en let frokost mindst en time før testen. En uringraviditetstest vil blive givet til kvinder i den fødedygtige alder på begge dage med gaseksponering med et negativt resultat, der er nødvendigt for at fortsætte med at deltage i undersøgelsen. Gas vil blive leveret via en nasal-oral ansigtsmaske forbundet via slange til en 500 L reservoirpose fyldt med 7,5 % CO2/21 % Oxygen (O2) 71,5 % Nitrogen (N2). Forsøgspersonerne vil modtage luft gennem masken i de 10 minutter før CO2-administration, hvor der vil blive opnået baseline-mål.

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) vil blive administreret med en multikanal jævnstrømsstimuleringsenhed, der kan programmeres, så operatøren ikke kender kombinationen af ​​elektroder, der bruges til stimulering, og derved tillade dobbeltblindning. Den aktive tDCS-elektrodekonfiguration, der skal bruges, vil blive bestemt med den 3-runde iterative procedure beskrevet ovenfor; baseret på elektrisk feltmodellering og personlig elektrisk dosistitrering for at finde den laveste dosis, der er veltolereret og engagerer målet med hensyn til at hæmme AOT-pupilresponsen. Elektrisk dosering vil blive personliggjort for hvert individ ved at titrere dosis (gradvis stigende), indtil doseringen er fundet, der både er veltolereret (ikke mere end mildt ubehag på en 5-punkts Likert-skala) og undertrykker AOT-pupilresponsen. Hvis 5-punkts Likert-tolerabilitetsvurderingen er større end "mildt ubehag", eller hvis maksimal strømstyrke nås uden effekt på AOT, ophører deltagerens deltagelse.