CandeSpartan Study. Estudo espanhol de previsão e tolerabilidade da resposta à candesartana (CandeSpartan)

CandeSpartan Study Candesartan Spanish Response-previsão e estudo de tolerabilidade

Estudo observacional sobre preditores de resposta e tolerabilidade de Candesartan na prática clínica habitual

INTRODUÇÃO:

A migrânea é uma doença neurológica com prevalência de 14% da população 1,2. É a segunda doença mais incapacitante em termos de anos de vida vividos com incapacidade, principalmente na faixa etária entre 15 e 49 anos3. A enxaqueca é também a cefaleia mais frequente nas consultas de neurologia e nas unidades de cefaleias4.

Desde a década de 1970, vários medicamentos preventivos foram desenvolvidos. Um dos problemas é que muitos desses medicamentos vêm de outras indicações, como depressão, epilepsia ou hipertensão5. Atualmente, as diretrizes de prática clínica baseiam a indicação principalmente no nível de evidência6, que, dada a idade e a escassez desses estudos, é limitada. Embora as novas drogas sejam baseadas em ensaios clínicos de acordo com a metodologia atual, é improvável que sejam indicadas em pacientes que não experimentaram nenhum tratamento preventivo.

A candesartana é um fármaco antagonista do receptor da angiotensina-2 que demonstrou eficácia na enxaqueca episódica principalmente em dois ensaios clínicos em comparação com placebo, na dose diária de 16 mg. O primeiro estudo mostrou uma redução mensal de dias de dor de cabeça de 4,9 dias (desvio padrão de 10,6) em pacientes com enxaqueca episódica que anteriormente falharam em nenhum ou um preventivo, com 2-6 episódios de dor de cabeça por mês na linha de base7. O segundo estudo teve três braços, incluindo propranolol e placebo, mostrando uma redução mensal de dias de dor de cabeça de -2,91 dias (desvio padrão 1,06) e mostrando não inferioridade em relação ao propranolol8.

As diretrizes oficiais espanholas de cefaléia recomendam o uso de candesartana em pacientes com enxaqueca com e sem aura, principalmente se tiverem hipertensão ou depressão comórbida6. Em alguns centros de prestígio internacional, é a droga de primeira escolha. Na prática clínica habitual, um aspecto que limita seu uso é a tolerabilidade, sendo frequente a presença de hipotensão e tontura, mesmo na dose de 8mg, frequentemente utilizada em nosso meio9. Nos estudos realizados, ocorreram efeitos adversos em 45-50% dos pacientes e em 10% dos pacientes houve motivo para interrupção do tratamento 7,8.

O objetivo do nosso estudo é avaliar quais fatores clínicos estão associados a uma melhor resposta terapêutica ou a uma pior tolerabilidade na prática clínica usual.

Hipótese A resposta terapêutica e a tolerabilidade à candesartana podem ser influenciadas por fatores individuais ou relacionados à evolução da enxaqueca.

PACIENTES E MÉTODOS:

Projeto:

Estudo multicêntrico, prospectivo, observacional, descritivo, aberto, da resposta e preditores de tolerabilidade de candesartan em pacientes com enxaqueca.

Elegibilidade:

Critério de inclusão:

Diagnóstico de enxaqueca (episódica ou crônica) de acordo com a Classificação Internacional de Cefaleias (ICHD), 3ª versão, critérios10.

Ser tratado com Candesartan a critério do médico e de acordo com as diretrizes locais.

Idade > 18 anos. Mais de 4 dias de dor de cabeça por mês nos últimos 3 meses. Mais de 1 ano de evolução da enxaqueca. Início da enxaqueca antes dos 50 anos. Capacidade de fornecer consentimento informado.

Critério de exclusão:

Falha anterior de três ou mais medicamentos preventivos de acordo com a definição fornecida abaixo.

Uso concomitante de outro medicamento preventivo ou uso deste em menos de 5 meias-vidas do medicamento.

História de outra cefaléia primária ativa com periodicidade considerada frequente de acordo com a Classificação Internacional das Cefaléias, ou seja, mais de 10 dias por mês no momento da triagem ou no período basal.

Cefaléia contínua ou diária no mês anterior à inclusão no estudo. Gravidez ou amamentação. Quaisquer condições cardiovasculares relevantes. Doenças renais. Hipercaliemia. Uso de outro preventivo concomitante. Uso prévio de candesartana. Uso atual de outro inibidor da enzima de conversão da angiotensina ou antagonista do receptor da angiotensina-II.

Alcoolismo ou uso de drogas.

Tratamento concomitante:

O estudo não interferirá na prática atual, os participantes receberão a candesartana da mesma forma e intensidade se não estivessem incluídos no estudo.

Os pacientes poderão usar seu tratamento sintomático usual como de costume. O número de dias de tratamento sintomático e o número de uso de triptanos serão refletidos.

Os medicamentos concomitantes com potencial uso como preventivo de acordo com as diretrizes da Prática Clínica Nacional (gabapentina, pregabalina, antidepressivos tricíclicos, duloxetina, ácido valpróico, fenitoína, lamotrigina, topiramato, toxina botulínica, anticorpos anti-CGRP, betabloqueadores, lisinopril) não ser permitido.

A falha do tratamento deve ser definida como eficácia insuficiente em uma dose suficiente e por uma duração adequada ou retirada devido a efeitos adversos de um medicamento presente nas diretrizes nacionais de cefaléia.

Intervenção e visitas:

As visitas serão realizadas nas Unidades de Cefaleias dos centros participantes. Na visita inicial, os investigadores verificarão se os pacientes atendem a todos os critérios de inclusão e a nenhum critério de exclusão. De acordo com as diretrizes de Boas Práticas Clínicas12, será dada uma explicação clara sobre o objetivo do estudo, o papel do participante e a total ausência de riscos que o estudo apresenta, devido à natureza observacional. Será fornecido ao participante um número de telefone de contacto onde poderá contactar em caso de ocorrência que queira remeter para os investigadores. O consentimento informado será assinado e uma cópia será entregue ao participante.

Durante a visita inicial, serão coletados os dias mensais de cefaléia na linha de base, incluindo o número de dias de dor intensa, o número de dias em uso de medicação sintomática, o número de dias em uso de triptanos e o número de visitas ao departamento de emergência. Várias variáveis ​​demográficas e clínicas (descritas abaixo) serão revisadas. O paciente será solicitado a fazer um registro prospectivo de seus dias de dor de cabeça, bem como a intensidade da dor de cabeça e o uso de medicamentos em um diário padronizado (apêndice) por trinta e seis semanas. A presença de possíveis efeitos adversos será detalhada. O paciente será avaliado e a pressão arterial basal e a frequência cardíaca serão medidas. Teste de impacto de dor de cabeça (HIT-6) e escala de ansiedade e depressão hospitalar (HADS), escalas de lista de verificação de sintomas de alodinia (ASC-12) serão administradas.

Administração de candesartana:

Os participantes receberão candesartan da mesma forma e intensidade como se não fossem incluídos no estudo, de acordo com as diretrizes nacionais espanholas.

Uma visita de acompanhamento será feita na semana 12 para analisar a resposta ao candesartan e a possibilidade de efeitos adversos. Os médicos modificarão a dose de candesartana de acordo com seus critérios e as diretrizes locais. A resposta ao tratamento será analisada durante a terceira visita, na semana 24.

Variáveis ​​de estudo:

Variáveis ​​demograficas:

Sexo, idade atual, idade de início, tipo de enxaqueca (episódica/crônica), meses de evolução da enxaqueca crônica, peso, altura, excesso de peso (determinado de acordo com a escala CUN-BAE).

Variáveis ​​clínicas:

Presença de aura, predominância bilateral ou unilateral, intensidade da cefaleia (0-10 escala verbal analógica), presença de alodinia (escala ASC-12), história prévia de comorbidade psiquiátrica (ansiedade, depressão), impacto da cefaleia (pontuação da escala HIT-6 ).

Dias de dor de cabeça por mês, dias de dor de cabeça intensa por mês, visitas ao departamento de emergência por mês, dias de medicação por mês, dias de triptano por mês.

Medicamentos preventivos anteriores: medicamento, dose máxima, tempo de uso, presença de efeitos adversos, taxa de resposta (0-30, 30-50, 50-75 ou 75-100%).

Pressão arterial (mmHg), frequência cardíaca (batidas por minuto).

Variáveis ​​de segurança:

Tonturas, cansaço, redução da capacidade física, náuseas, obstipação, distúrbios do sono, disfunção sexual e parestesias.

Monitoramento de efeitos adversos:

O paciente relatará espontaneamente a presença de um efeito adverso e também será questionado por meio de um questionário estruturado durante cada visita (apêndice). A gravidade do efeito adverso e a relação do medicamento em estudo com o medicamento serão detalhadas e descritas pelo investigador.

Acompanhamento:

Cada paciente usará um calendário mensal prospectivo que facilitará o registro correto das características da cefaléia, incluindo frequência, intensidade, necessidade de medicamentos sintomáticos e presença de eventos adversos.

Durante cada visita, a presença de efeitos adversos como dor, sensação de contratura ou desconforto será avaliada sistematicamente. Relatos espontâneos de efeitos adversos serão permitidos e perguntas diretas também serão feitas.

OBJETIVOS:

Objetivo principal11:

Determinar quais variáveis ​​demográficas ou clínicas presentes na linha de base estão associadas a uma redução de 50% na frequência de dias de dor de cabeça por mês entre as semanas 20 a 24 em comparação com a linha de base em uma análise de regressão.

Objetivos secundários:

Determinar quais variáveis ​​demográficas e clínicas presentes na linha de base estão associadas a uma maior redução na frequência de dias de dor de cabeça por mês entre as semanas 20 a 24 em comparação com a linha de base em uma análise de regressão.

Determinar a frequência e o tipo de efeitos adversos relacionados à candesartana até a conclusão do estudo, uma média de 24 semanas.

Avaliar a porcentagem de pacientes que descontinuam a candesartana devido a eventos adversos até a conclusão do estudo, uma média de 24 semanas.

Avaliar a porcentagem de pacientes que apresentam uma taxa de resposta de 50% ao candesartan na redução do dia de cefaléia avaliada no período entre as semanas 20 a 24 em comparação com a linha de base.

Avaliar a porcentagem de pacientes que apresentam uma taxa de resposta de 50% ao candesartan na redução do dia de cefaléia avaliada no período entre as semanas 8 a 12 em comparação com a linha de base.

Avaliar a porcentagem de pacientes que apresentam uma taxa de resposta de 30% ao candesartan na redução do dia de cefaléia avaliada no período entre as semanas 20 a 24 em comparação com o período basal.

Avaliar a porcentagem de pacientes que apresentam uma taxa de resposta de 30% ao candesartan na redução do dia de cefaléia avaliada no período entre as semanas 8 a 12 em comparação com a linha de base.

Avaliar a porcentagem de pacientes que apresentam uma taxa de resposta de 75% ao candesartan na redução do dia de cefaléia avaliada no período entre as semanas 20 a 24 em comparação com a linha de base.

Avaliar a porcentagem de pacientes que apresentam uma taxa de resposta de 75% ao candesartan na redução do dia de cefaléia avaliada no período entre as semanas 8 a 12 em comparação com a linha de base.

Avaliar a porcentagem de pacientes que apresentam uma taxa de resposta de 100% ao candesartan na redução dos dias de cefaléia avaliados no período entre as semanas 20 a 24 em comparação com a linha de base.

Avaliar a porcentagem de pacientes que apresentam uma taxa de resposta de 100% ao candesartan na redução do dia de cefaléia avaliada no período entre as semanas 8 a 12 em comparação com a linha de base.

Avaliar a redução dos dias de dor de cabeça no período entre as semanas 20 a 24 em comparação com a linha de base.

Avaliar a redução dos dias de dor de cabeça no período entre as semanas 8 a 12 em comparação com a linha de base.

Avaliar a redução dos dias de dor de cabeça intensa no período entre as semanas 20 a 24 em comparação com a linha de base.

Avaliar a redução de dias de dor de cabeça intensa no período entre as semanas 8 a 12 em comparação com a linha de base.

Avaliar a redução dos dias de medicação aguda no período entre as semanas 20 a 24 em comparação com a linha de base.

Avaliar a redução dos dias de medicação aguda no período entre as semanas 8 a 12 em comparação com a linha de base.

Avaliar a mudança na escala HIT-6 no período entre as semanas 20 a 24 em comparação com a linha de base.

Avaliar a mudança na escala HIT-6 no período entre as semanas 8 a 12 em comparação com a linha de base.

Avaliar a mudança na escala HADS no período entre as semanas 20 a 24 em comparação com a linha de base.

Avaliar a mudança na escala HADS no período entre as semanas 8 a 12 em comparação com a linha de base.

Avaliar a mudança na frequência cardíaca (em batimentos por minuto) no período entre as semanas 20 a 24 em comparação com a linha de base.

Avaliar a mudança na frequência cardíaca (em batimentos por minuto) no período entre as semanas 8 a 12 em comparação com a linha de base.

Avaliar a mudança na pressão arterial sistólica (em mmHg) no período entre as semanas 20 a 24 em comparação com a linha de base.

Avaliar a mudança na pressão arterial sistólica (em mmHg) no período entre as semanas 8 a 12 em comparação com a linha de base.

Avaliar a mudança na pressão arterial diastólica (em mmHg) no período entre as semanas 20 a 24 em comparação com a linha de base.

Avaliar a mudança na pressão arterial diastólica (em mmHg) no período entre as semanas 8 a 12 em comparação com a linha de base.

DESIGN DE ESTUDO

Tamanho da amostra:

Para o cálculo do tamanho da amostra, usamos os dados combinados de ambos os estudos, nos quais, por análise por intenção de tratar, a taxa de resposta de 50% no grupo tratado com candesartan foi de 18/57 e 24/66, para uma taxa de resposta combinada de 42/123=34,1%. No grupo placebo, a taxa de resposta de 50% no grupo placebo foi de 1/57 e 14/64, para uma proporção combinada de 15/121=12,4%.

Randomization:

Este é um estudo aberto, não controlado com placebo.

Estratificação:

Não haverá estratificação de pacientes. A análise de regressão será realizada para avaliar fatores associados a melhor resposta ou pior tolerabilidade.

Aspectos estatísticos:

Será criado um banco de dados anônimo no qual a identidade do paciente será dissociada do restante dos dados. O pacote de estatísticas SPSS será usado para análise estatística. As análises serão realizadas tanto por intenção de tratar quanto por protocolo, sendo o objetivo primário determinado pela intenção de tratar.

A variável principal será calculada avaliando a porcentagem de pacientes em que o número de dias de cefaléia por mês, avaliado entre as semanas 20-24, é pelo menos 50% menor do que o número de dias de cefaléia por mês no período basal, antes do uso de candesartana.

A análise de regressão logística e a regressão linear serão realizadas dependendo do tipo de variável e as variáveis ​​associadas com um valor de p

Fatores associados à presença de efeitos adversos serão analisados ​​por análise de regressão logística ou linear. A análise da taxa de resposta de 30%, 75% e 100% também será realizada.

Para avaliar a redução dos dias de dor, o número médio de dias de dor entre as semanas 20-24 e o período basal será comparado. Será avaliado se a distribuição é normal pelo teste de Kolmogorov-Smirnov e se for o caso, será realizado o teste t de Student para amostras pareadas; usando o teste U de Mann-Whitney caso a distribuição não seja normal. A análise será repetida para o período entre as semanas 8-12 e semanas 32-36. A mesma análise também será feita para determinar a variação do número médio de dias de dor intensa e dias de uso de medicação sintomática. A pontuação média nas escalas HIT-6 e HADS nos mesmos períodos e a mudança na frequência cardíaca e pressão arterial também serão comparadas. O método de Bonferroni será usado para corrigir comparações múltiplas. Na comparação de variáveis ​​qualitativas, será utilizado o teste Qui-quadrado ou o teste exato de Fisher em variáveis ​​não paramétricas. Uma análise intermediária será realizada quando 50% dos pacientes tiverem sido recrutados.

A gestão dos dados perdidos será feita por imputação no pior cenário. Os dias faltantes serão considerados dias com dor e tratamento.

Aspectos éticos e legais:

Os pacientes elegíveis serão expostos à possibilidade de participar do estudo e, caso aceitem, serão explicados detalhadamente o objetivo, o procedimento e em que consiste sua participação. Se aceitarem, devem assinar um consentimento informado12. No caso de recusar a participação ou revogar o consentimento, os pacientes podem continuar seu tratamento habitual e processo de cuidado sem nenhuma modificação ou condição. Eles terão liberdade para se recusar a participar do estudo ou suspender sua colaboração sempre que desejarem, sem prejuízo de seus cuidados médicos futuros.

Um banco de dados anônimo será criado e armazenado no hospital do investigador principal com a lista de participantes e dados pessoais dissociados e separados dele.