CandeSpartan tanulmány. Candesartan Spanish Response-Prediction and Tolerability Study (CandeSpartan)

CandeSpartan Study Candesartan Spanish Response-Prediction and Tolerability study

Megfigyelési vizsgálat a Candesartan válasz-előrejelzőiről és tolerálhatóságáról a szokásos klinikai gyakorlatban

BEVEZETÉS:

A migrén egy neurológiai betegség, amelynek prevalenciája a lakosság 14%-a 1, 2. A fogyatékkal élt életévek számát tekintve a második legrokkantabb betegség, különösen a 15 és 49 év közötti korcsoportban3. A migrén a leggyakrabban előforduló fejfájás a neurológiai konzultációkon és a fejfájás osztályokon4.

Az 1970-es évek óta számos megelőző gyógyszert fejlesztettek ki. Az egyik probléma az, hogy ezeknek a gyógyszereknek a nagy része más indikációból származik, például depresszió, epilepszia vagy magas vérnyomás5. Napjainkban a klinikai gyakorlati irányelvek az indikációt főként az evidencia szintjére alapozzák6, amely e vizsgálatok korára és szűkösségére tekintettel korlátozott. Bár az új gyógyszerek a jelenlegi módszertan szerint klinikai vizsgálatokon alapulnak, nem valószínű, hogy olyan betegeknél javallhatók, akik semmilyen megelőző kezelést nem próbáltak ki.

A kandezartán egy angiotenzin-2-receptor-antagonista gyógyszer, amely 16 mg-os napi adag mellett főként két klinikai vizsgálatban bizonyult hatásosnak az epizodikus migrénben a placebóval összehasonlítva. Az első vizsgálat azt mutatta, hogy havonta 4,9 nappal csökkent a fejfájás napjai (szórás: 10,6) azoknál az epizodikus migrénes betegeknél, akiknél korábban egyetlen vagy egyetlen megelőző kezelés sem járt sikertelenül, havi 2-6 fejfájásos epizóddal a kiinduláskor7. A második vizsgálat három ágat tartalmazott, beleértve a propranololt és a placebót, amelyek havi fejfájás-napok száma -2,91 nappal csökkent (szórás: 1,06), és a propranololhoz képest nem volt rosszabb8.

A spanyol hivatalos fejfájásra vonatkozó irányelvek a Candesartan alkalmazását javasolják aurával és anélkül migrénes betegeknél, különösen magas vérnyomásban vagy kísérő depresszióban6. Egyes nemzetközi presztízsközpontokban ez az első számú gyógyszer. A bevett klinikai gyakorlatban a használatát korlátozó szempont a tolerálhatóság, gyakori a hipotenzió és szédülés már a környezetünkben gyakran alkalmazott 8 mg-os adagnál is9. Az elvégzett vizsgálatok során a betegek 45-50%-ánál jelentkeztek nemkívánatos hatások, és a betegek 10%-ánál volt az oka a kezelés megszakításának 7, 8.

Vizsgálatunk célja annak felmérése, hogy mely klinikai tényezők kapcsolódnak jobb terápiás válaszhoz vagy rosszabb tolerálhatósághoz a szokásos klinikai gyakorlatban.

Hipotézis A kandezartánra adott terápiás választ és tolerálhatóságot egyéni tényezők befolyásolhatják, vagy összefügghetnek a migrén kialakulásával.

BETEGEK ÉS MÓDSZEREK:

Tervezés:

Multicentrikus, prospektív, megfigyeléses, leíró, nyílt tanulmány a candesartan válasz- és tolerálhatósági előrejelzőiről migrénes betegekben.

Jogosultság:

Bevételi kritériumok:

A migrén (epizodikus vagy krónikus) diagnózisa a fejfájászavarok nemzetközi osztályozása (ICHD), 3. változat, kritériumok szerint10.

Candesartan-kezelésben részesül az orvos kritériumai szerint és a helyi irányelvek szerint.

Életkor >18 év. Több mint 4 nap fejfájás havonta az előző 3 hónapban. Több mint 1 éve a migrén evolúciója. A migrén kezdete 50 éves kor előtt. Tudatos beleegyezés megadása.

Kizárási kritériumok:

Három vagy több megelőző gyógyszer korábbi sikertelensége az alábbiakban megadott definíció szerint.

Más megelőző gyógyszer egyidejű alkalmazása, vagy annak alkalmazása a gyógyszer kevesebb mint 5 felében.

Egyéb aktív primer fejfájás az anamnézisben, amelynek gyakorisága a Fejfájás zavarok Nemzetközi Osztályozása szerint gyakorinak tekinthető, azaz havonta több mint 10 nap a szűréskor vagy az alapidőszakban.

Folyamatos vagy napi fejfájás a vizsgálatba való bevonást megelőző hónapban. Terhesség vagy szoptatás. Bármilyen releváns kardiovaszkuláris állapot. Vesebetegségek. Hiperkalémia. Más egyidejű megelőző készítmény alkalmazása. A candesartan korábbi használata. Egy másik angiotenzin konvertáló enzim gátló vagy angiotenzin-II receptor antagonista jelenlegi alkalmazása.

Alkoholizmus vagy droghasználat.

Egyidejű kezelés:

A vizsgálat nem zavarja a jelenlegi gyakorlatot, a résztvevők ugyanolyan módon és intenzitással kapják a kandezartánt, ha nem vették részt a vizsgálatban.

A betegek a szokásos tüneti kezelésüket a szokásos módon alkalmazhatják. A tüneti kezelés napjainak száma és a triptánok használatának száma tükröződik.

Az Országos Klinikai Gyakorlati irányelvek szerint megelőzésként potenciálisan felhasználható egyidejű gyógyszerek (gabapentin, pregabalin, triciklusos antidepresszánsok, duloxetin, valproinsav, fenitoin, lamotrigin, topiramát, botulinum toxin, anti-CGRP antitestek, béta-blokkolók, béta-blokkolók) nem lizinoprilák engedélyezni kell.

A kezelés sikertelensége a nemzeti fejfájásra vonatkozó iránymutatásokban szereplő gyógyszer káros hatásai miatti elégtelen hatásosság, megfelelő dózis és megfelelő időtartam mellett, vagy megvonásként minősül.

Beavatkozás és látogatások:

A látogatásokra a résztvevő központok fejfájás osztályain kerül sor. A kiindulási vizit alkalmával a vizsgálók felülvizsgálják, hogy a betegek megfelelnek-e az összes felvételi kritériumnak, és egyetlen kizárási kritériumnak sem. A Helyes Klinikai Gyakorlat iránymutatásaival12 összhangban világos magyarázatot kell adni a vizsgálat céljára, a résztvevő szerepére és a megfigyelés jellegéből adódóan a vizsgálat által jelentett kockázatok teljes hiányára. A résztvevő megkapja a kapcsolattartási telefonszámot, amelyen felveheti a kapcsolatot, ha incidens esetén a nyomozókhoz kíván fordulni. A tájékozott hozzájárulást aláírják, és egy példányt a résztvevőnek átadnak.

A kezdeti vizit alkalmával össze kell gyűjteni a havi fejfájásos napokat a kiinduláskor, beleértve az erős fájdalmas napok számát, a tüneti gyógyszeres kezelés napjainak számát, a triptánok szedésének napjait és a sürgősségi osztályon tett látogatások számát. Számos demográfiai és klinikai változót (lásd alább) áttekintünk. A pácienst arra kérik, hogy harminchat héten keresztül készítsen szabványosított naplóba (függelékbe) a fejfájással töltött napjait, valamint a fejfájás intenzitását és a gyógyszerhasználatot. A lehetséges káros hatások meglétét részletezzük. A pácienst értékelik, és megmérik az alapvérnyomást és a pulzusszámot is. Fejfájás Impact Test (HIT-6) és Kórházi Szorongás és Depresszió Skála (HADS), Allodynia Tünet Ellenőrzőlista (ASC-12) skálák kerülnek beadásra.

A candesartan beadása:

A spanyol nemzeti irányelvek szerint a résztvevők ugyanolyan módon és intenzitással kapnak kandezartánt, mintha nem vennék részt a vizsgálatban.

A 12. héten egy nyomon követési látogatásra kerül sor a kandezartánra adott válasz és a mellékhatások lehetőségének elemzésére. Az orvosok módosítják a kandezartán adagját a saját kritériumaiknak és a helyi irányelveknek megfelelően. A kezelésre adott választ a harmadik vizit során, a 24. héten elemzik.

Tanulmányi változók:

Demográfiai változók:

Nem, jelenlegi életkor, kezdeti életkor, a migrén típusa (epizodikus/krónikus), a krónikus migrén kialakulásának hónapjai, testtömeg, magasság, túlsúly (a CUN-BAE skála szerint meghatározva).

Klinikai változók:

Aura jelenléte, két- vagy egyoldali túlsúly, fejfájás intenzitása (0-10 verbális analóg skála), allodynia jelenléte (ASC-12 skála), pszichiátriai komorbiditás (szorongás, depresszió), fejfájás hatása (HIT-6 skála pontszám) ).

Fejfájásos napok havonta, intenzív fejfájásos napok havonta, sürgősségi ellátás havonta, gyógyszeres napok havonta, triptán napok havonta.

Korábbi megelőző gyógyszerek: gyógyszer, maximális dózis, felhasználási idő, mellékhatások jelenléte, válaszarány (0-30, 30-50, 50-75 vagy 75-100%).

Vérnyomás (Hgmm), pulzusszám (ütés/perc).

Biztonsági változók:

Szédülés, fáradtság, csökkent fizikai kapacitás, hányinger, székrekedés, alvászavar, szexuális diszfunkció és paresztéziák.

A káros hatások monitorozása:

A beteg spontán bejelenti a káros hatás jelenlétét, és minden vizit során egy strukturált kérdőíven keresztül is megkérdezi (melléklet). A nemkívánatos hatás súlyosságát és a vizsgált gyógyszerrel a gyógyszerrel való kapcsolatát a vizsgáló részletezi és írja le.

Nyomon követés:

Minden beteg egy leendő havi naptárat fog használni, amely megkönnyíti a fejfájás jellemzőinek helyes rögzítését, beleértve a gyakoriságot, intenzitást, a tüneti gyógyszerek szükségességét és az esetleges mellékhatások jelenlétét.

Minden egyes látogatás során szisztematikusan értékelik a káros hatások, például a fájdalom, a kontraktúra vagy a kellemetlen érzés meglétét. A káros hatások spontán bejelentése megengedett, és közvetlen kérdések is feltehetők.

CÉLKITŰZÉSEK:

Fő cél 11:

Egy regressziós elemzésben annak meghatározására, hogy a kiinduláskor jelen lévő demográfiai vagy klinikai változók 50%-kal csökkentik a fejfájásos napok gyakoriságát havonta a 20. és 24. hét között.

Másodlagos célok:

Egy regressziós elemzésben annak meghatározására, hogy a kiinduláskor jelen lévő demográfiai és klinikai változók nagyobb mértékben csökkentik a fejfájásos napok gyakoriságát havonta a 20. és 24. hét között, mint a kiindulási értéknél.

A kandezartánnal kapcsolatos mellékhatások gyakoriságának és típusának meghatározása a vizsgálat befejezése után, átlagosan 24 hét.

Azon betegek százalékos arányának értékelése, akik nemkívánatos események miatt abbahagyták a candesartan-kezelést a vizsgálat befejezése után, átlagosan 24 hét.

Azon betegek százalékos arányának értékelése, akiknél a kandezartánra adott válaszarány 50%-os volt a fejfájás napjának csökkentésében, a 20. és 24. hét közötti időszakban a kiindulási értékhez képest.

Azon betegek százalékos arányának értékelése, akiknél a kandezartánra adott válaszarány 50%-os volt a fejfájás napszámának csökkenésében, a 8. és 12. hét közötti időszakban a kiindulási értékhez képest.

Azon betegek százalékos arányának értékelése, akiknél a kandezartánra adott válaszarány 30%-os volt a fejfájás napjának csökkenésében, a 20. és 24. hét közötti időszakban a kiindulási értékhez képest.

Azon betegek százalékos arányának értékelése, akiknél a kandezartánra adott válaszarány 30%-os volt a fejfájás napszámának csökkenésében, a 8. és 12. hét közötti időszakban a kiindulási értékhez képest.

Azon betegek százalékos arányának értékelése, akiknél a kandezartánra adott válaszarány 75%-os volt a fejfájás napszámának csökkentésében, a 20. és 24. hét közötti időszakban a kiindulási értékhez képest.

Azon betegek százalékos arányának értékelése, akiknél a kandezartánra adott válaszarány 75%-os volt a fejfájás napjának csökkenésében, a 8. és 12. hét közötti időszakban a kiindulási értékhez képest.

Azon betegek százalékos arányának értékelése, akiknél a kandezartánra adott válaszarány 100%-os volt a fejfájás napszámának csökkenésében, a 20. és 24. hét közötti időszakban a kiindulási értékhez képest.

Azon betegek százalékos arányának értékelése, akiknél 100%-os válaszarány mutatkozott a kandezartánra a fejfájás napjának csökkenésében, a 8. és 12. hét közötti időszakban a kiindulási értékhez képest.

A 20. és 24. hét közötti időszakban a fejfájással járó napok számának csökkenése a kiindulási értékhez képest.

A 8-12. hét közötti időszakban a fejfájással töltött napok számának értékelésére a kiindulási értékhez képest.

Az intenzív fejfájás napok csökkenése a 20. és 24. hét közötti időszakban a kiindulási értékhez képest.

Az intenzív fejfájás napok csökkenése a 8. és 12. hét közötti időszakban a kiindulási értékhez képest.

Az akut gyógyszeres kezelési napok csökkenése a 20. és 24. hét közötti időszakban a kiindulási értékhez képest.

Az akut gyógyszeres kezelési napok számának értékelése a 8. és 12. hét közötti időszakban a kiindulási értékhez képest.

A HIT-6 skála változásának értékelése a 20. és 24. hét közötti időszakban az alapvonalhoz képest.

A HIT-6 skála változásának értékelése a 8. és 12. hét közötti időszakban az alapvonalhoz képest.

A HADS-skála változásának értékelése a 20. és 24. hét közötti időszakban az alapvonalhoz képest.

A HADS skála változásának értékelése a 8. és 12. hét közötti időszakban az alapvonalhoz képest.

A pulzusszám változásának értékelése (percenkénti ütemben) a 20. és 24. hét közötti időszakban a kiindulási értékhez képest.

A pulzusszám változásának értékelése (percenkénti ütemben) a 8. és 12. hét közötti időszakban a kiindulási értékhez képest.

A szisztolés vérnyomás változásának értékelése (Hgmm-ben) a 20. és 24. hét közötti időszakban a kiindulási értékhez képest.

A szisztolés vérnyomás változásának értékelése (Hgmm-ben) a 8. és 12. hét közötti időszakban a kiindulási értékhez képest.

A diasztolés vérnyomás változásának értékelése (Hgmm-ben) a 20. és 24. hét közötti időszakban a kiindulási értékhez képest.

A diasztolés vérnyomás változásának értékelése (Hgmm-ben) a 8. és 12. hét közötti időszakban a kiindulási értékhez képest.

DIZÁJNT TANULNI

Minta nagysága:

A mintanagyság kiszámításához mindkét vizsgálat kombinált adatait használtuk, amelyekben a kezelési szándék alapján végzett elemzés alapján a kandezartánnal kezelt csoportban az 50%-os válaszarány 18/57 és 24/66 volt, a kombinált válaszarány mellett 42/123=34,1%. A placebo-csoportban az 50%-os válaszarány a placebo-csoportban 1/57 és 14/64 volt, 15/121=12,4% kombinált arány mellett.

Randomizálás:

Ez egy nyílt, nem placebóval kontrollált vizsgálat.

Rétegzés:

Nem lesz rétegzett a betegek. A jobb válaszreakcióhoz vagy a rosszabb tolerálhatósághoz kapcsolódó tényezők értékelésére regressziós elemzést kell végezni.

Statisztikai szempontok:

Létrejön egy anonim adatbázis, amelyben a páciens személyazonosságát elválasztják a többi adattól. A statisztikai elemzéshez az SPSS statisztikai csomagot fogják használni. Az elemzéseket mind a kezelés szándéka, mind a protokoll szerint végzik el, az elsődleges célt a kezelési szándék határozza meg.

A fő változó kiszámítása azon betegek százalékos arányának értékelésével történik, akiknél a fejfájásos napok havi száma a 20-24. hét között legalább 50%-kal alacsonyabb, mint a havi fejfájásos napok száma az alapidőszakban, a használat előtt. kandezartánból.

A logisztikus regressziós elemzést és a lineáris regressziót a változó típusától és a p értékű kapcsolódó változóktól függően kell végrehajtani.

A káros hatások jelenlétével kapcsolatos tényezőket logisztikus vagy lineáris regressziós elemzéssel elemezzük. 30%-os, 75%-os és 100%-os válaszadási arány elemzést is végeznek.

A fájdalomnapok számának csökkenésének értékeléséhez a 20-24. hét és a kiindulási időszak közötti fájdalomnapok átlagos számát kell összehasonlítani. A Kolmogorov-Smirnov teszt segítségével kiértékeli, hogy az eloszlás normális-e, és adott esetben a Student t tesztet is elvégezzük páros minták esetén; Mann-Whitney U tesztet használva arra az esetre, ha az eloszlás nem normális. Az elemzést meg kell ismételni a 8-12. hét és a 32-36. hét közötti időszakban. Ugyanezt az elemzést fogják elvégezni a súlyos fájdalommal eltöltött napok átlagos számában és a tüneti gyógyszeres kezelés napjaiban bekövetkezett változás meghatározására is. Összehasonlítják a HIT-6 és HADS skálák átlagos pontszámát ugyanazon időszakokban, valamint a pulzusszám és a vérnyomás változását. A Bonferroni-módszert fogják használni a többszörös összehasonlítások korrigálására. A kvalitatív változók összehasonlításánál a Khi-négyzet próbát vagy a nem paraméteres változóknál az egzakt Fisher-próbát alkalmazzuk. A betegek 50%-ának felvételekor köztes elemzést végeznek.

Az elveszett adatok kezelése rosszabb esetben imputációval történik. A hiányzó napok fájdalommal és kezeléssel járó napoknak minősülnek.

Etikai és jogi szempontok:

Az erre jogosult betegeknek lehetőségük nyílik a vizsgálatban való részvételre, és ha elfogadják, részletesen elmagyarázzák nekik a célt, az eljárást, és miből áll a részvétel. Ha elfogadják, tájékozott beleegyezést kell aláírniuk12. Részvétel megtagadása vagy hozzájárulásának visszavonása esetén a betegek változtatás és feltételek nélkül folytathatják szokásos kezelési és gondozási folyamatukat. Szabadon megtagadhatják a vizsgálatban való részvételt vagy felfüggeszthetik együttműködésüket, amikor csak akarják, ez nem befolyásolja jövőbeli egészségügyi ellátásukat.

A vizsgálatvezető kórházában anonimizált adatbázis jön létre és tárolódik, amelyből a résztvevők névsora és a személyes adatok elkülönítve és elkülönítve kerülnek tárolásra.