Studio CandeSpartan. Candesartan Spagnolo Previsione della risposta e studio sulla tollerabilità (CandeSpartan)

Studio CandeSpartan Candesartan Spagnolo Previsione della risposta e studio sulla tollerabilità

Studio osservazionale sui predittori di risposta e sulla tollerabilità di Candesartan nella normale pratica clinica

INTRODUZIONE:

L'emicrania è una malattia neurologica con una prevalenza del 14% della popolazione 1, 2. È la seconda malattia più invalidante in termini di anni di vita vissuti con disabilità, soprattutto nella fascia di età compresa tra i 15 ei 49 anni3. L'emicrania è anche il mal di testa più frequente nei consulti neurologici e nelle unità di cefalea4.

Dagli anni '70 sono stati sviluppati numerosi farmaci preventivi. Uno dei problemi è che molti di questi farmaci provengono da altre indicazioni, come la depressione, l'epilessia o l'ipertensione5. Oggigiorno, le linee guida di pratica clinica basano l'indicazione principalmente sul livello di evidenza6, che, data l'età e la scarsità di questi studi, è limitato. Sebbene i nuovi farmaci siano basati su studi clinici secondo la metodologia attuale, è improbabile che siano indicati in pazienti che non hanno provato alcun trattamento preventivo.

Candesartan è un farmaco antagonista del recettore dell'angiotensina-2 che ha mostrato efficacia nell'emicrania episodica principalmente in due studi clinici rispetto al placebo, utilizzando una dose giornaliera di 16 mg. Il primo studio ha mostrato una riduzione mensile dei giorni di cefalea di 4,9 giorni (deviazione standard 10,6) nei pazienti con emicrania episodica che in precedenza non avevano superato nessuna o una prevenzione, con 2-6 episodi di cefalea al mese al basale7. Il secondo studio ha avuto tre bracci, tra cui propranololo e placebo, mostrando una riduzione mensile dei giorni di mal di testa di -2,91 giorni (deviazione standard 1,06) e mostrando nessuna inferiorità rispetto al propranololo8.

Le linee guida ufficiali spagnole sulla cefalea raccomandano l'uso di Candesartan nei pazienti con emicrania con e senza aura, in particolare se presentano ipertensione o depressione concomitante6. In alcuni centri di prestigio internazionale, è il farmaco di prima scelta. Nella pratica clinica abituale, un aspetto che ne limita l'utilizzo è la tollerabilità, essendo frequente la presenza di ipotensione e vertigini, anche alla dose di 8 mg, frequentemente utilizzata nel nostro ambiente9. Negli studi effettuati si sono verificati effetti avversi nel 45-50% dei pazienti e nel 10% dei pazienti è stato motivo di interruzione del trattamento 7, 8.

Lo scopo del nostro studio è valutare quali fattori clinici sono associati a una migliore risposta terapeutica oa una peggiore tollerabilità nella pratica clinica abituale.

Ipotesi La risposta terapeutica e la tollerabilità al candesartan possono essere influenzate da fattori individuali o correlate all'evoluzione dell'emicrania.

PAZIENTI E METODI:

Design:

Studio multicentrico, prospettico, osservazionale, descrittivo, aperto, dei predittori di risposta e tollerabilità di candesartan nei pazienti con emicrania.

Eleggibilità:

Criterio di inclusione:

Diagnosi di emicrania (episodica o cronica) secondo la classificazione internazionale dei disturbi della cefalea (ICHD), 3a versione, criteri10.

Essere trattati con Candesartan secondo i criteri del medico e secondo le linee guida locali.

Età >18 anni. Più di 4 giorni di mal di testa al mese nei 3 mesi precedenti. Più di 1 anno di evoluzione dell'emicrania. Inizio dell'emicrania prima dei 50 anni. Capacità di fornire il consenso informato.

Criteri di esclusione:

Precedente fallimento di tre o più farmaci preventivi secondo la definizione fornita di seguito.

Uso concomitante di un altro farmaco preventivo o uso di esso in meno di 5 emivite del farmaco.

Anamnesi di un'altra cefalea primaria attiva con una periodicità considerata frequente secondo la classificazione internazionale delle cefalee, ovvero più di 10 giorni al mese al momento dello screening o del periodo basale.

Cefalea continua o quotidiana nel mese precedente l'inclusione nello studio. Gravidanza o allattamento. Eventuali condizioni cardiovascolari rilevanti. Malattie renali. Iperkaliemia. Uso di un altro preventivo concomitante. Precedente uso di candesartan. Uso corrente di un altro inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina o antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Alcolismo o uso di droghe.

Trattamento concomitante:

Lo studio non interferirà con la pratica attuale, i partecipanti riceveranno il candesartan nello stesso modo e intensità se non sono stati arruolati nello studio.

I pazienti saranno autorizzati a utilizzare il loro consueto trattamento sintomatico come di consueto. Si rifletterà il numero di giorni di trattamento sintomatico e il numero di utilizzo di triptani.

I farmaci concomitanti con potenziale uso preventivo secondo le linee guida della Pratica Clinica Nazionale (gabapentin, pregabalin, antidepressivi triciclici, duloxetina, acido valproico, fenitoina, lamotrigina, topiramato, tossina botulinica, anticorpi anti-CGRP, beta-bloccanti, lisinopril) non essere permesso.

Il fallimento del trattamento deve essere definito come efficacia insufficiente a una dose sufficiente e per una durata adeguata o sospensione a causa di effetti avversi di un farmaco presente nelle linee guida nazionali per la cefalea.

Interventi e visite:

Le visite saranno effettuate nelle Unità Cefalee dei centri partecipanti. Alla visita di base, gli investigatori esamineranno che i pazienti soddisfano tutti i criteri di inclusione e nessun criterio di esclusione. In conformità con le linee guida di buona pratica clinica12, verrà fornita una chiara spiegazione dell'obiettivo dello studio, del ruolo del partecipante e della completa assenza di rischi che lo studio comporta, a causa della natura osservazionale. Al partecipante verrà fornito un numero di telefono di contatto dove può contattare in caso di incidente che desidera fare riferimento agli investigatori. Il consenso informato sarà firmato e una copia consegnata al partecipante.

Durante la visita iniziale, verranno raccolti i giorni mensili di mal di testa al basale, compreso il numero di giorni di dolore intenso, il numero di giorni di assunzione di farmaci sintomatici, il numero di giorni di assunzione di triptani e il numero di visite al pronto soccorso. Verranno esaminate una serie di variabili demografiche e cliniche (descritte di seguito). Al paziente verrà chiesto di registrare prospetticamente i suoi giorni di mal di testa, nonché l'intensità del mal di testa e l'uso di farmaci in un diario standardizzato (appendice) per trentasei settimane. La presenza di possibili effetti avversi sarà dettagliata. Il paziente verrà valutato e verranno misurate sia la pressione arteriosa basale che la frequenza cardiaca. Saranno somministrate le scale Headache Impact Test (HIT-6) e Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), Allodynia Symptom Checklist (ASC-12).

Somministrazione di candesartan:

I partecipanti riceveranno candesartan nello stesso modo e intensità come se non fossero arruolati nello studio, secondo le linee guida nazionali spagnole.

Alla settimana 12 verrà effettuata una visita di follow-up per analizzare la risposta al candesartan e la possibilità di effetti avversi. I medici modificheranno la dose di candesartan secondo i loro criteri e le linee guida locali. La risposta al trattamento sarà analizzata durante la terza visita, alla settimana 24.

Variabili di studio:

Variabili demografiche:

Sesso, età attuale, età di insorgenza, tipo di emicrania (episodica/cronica), mesi di evoluzione dell'emicrania cronica, peso, altezza, sovrappeso (determinato secondo la scala CUN-BAE).

Variabili cliniche:

Presenza di aura, predominanza bilaterale o unilaterale, intensità della cefalea (scala analogica verbale 0-10), presenza di allodinia (scala ASC-12), anamnesi pregressa di comorbilità psichiatrica (ansia, depressione), impatto della cefalea (punteggio della scala HIT-6 ).

Giorni di mal di testa al mese, giorni di mal di testa intensi al mese, visite al pronto soccorso al mese, giorni di farmaci al mese, giorni di triptani al mese.

Precedenti farmaci preventivi: farmaco, dose massima, tempo di utilizzo, presenza di effetti avversi, tasso di risposta (0-30, 30-50, 50-75 o 75-100%).

Pressione sanguigna (mmHg), frequenza cardiaca (battiti al minuto).

Variabili di sicurezza:

Capogiri, stanchezza, ridotta capacità fisica, nausea, costipazione, disturbi del sonno, disfunzioni sessuali e parestesie.

Monitoraggio degli effetti avversi:

Il paziente segnalerà spontaneamente la presenza di un effetto avverso e verrà interrogato anche attraverso un questionario strutturato durante ogni visita (appendice). La gravità dell'effetto avverso e la relazione con il farmaco in studio con il farmaco saranno dettagliati e descritti dallo sperimentatore.

Azione supplementare:

Ogni paziente utilizzerà un calendario mensile prospettico che faciliterà una corretta registrazione delle caratteristiche della cefalea, tra cui frequenza, intensità, necessità di farmaci sintomatici e presenza di eventuali eventi avversi.

Durante ogni visita verrà sistematicamente valutata la presenza di effetti avversi quali dolore, sensazione di contrattura o fastidio. Sarà consentita la segnalazione spontanea di effetti avversi e verranno poste anche domande dirette.

OBIETTIVI:

Obiettivo principale11:

Determinare quali variabili demografiche o cliniche presenti al basale sono associate a una riduzione del 50% della frequenza dei giorni di mal di testa al mese tra le settimane 20 e 24 rispetto al basale in un'analisi di regressione.

Obiettivi secondari:

Determinare quali variabili demografiche e cliniche presenti al basale sono associate a una maggiore riduzione della frequenza dei giorni di mal di testa al mese tra le settimane 20 e 24 rispetto al basale in un'analisi di regressione.

Per determinare la frequenza e il tipo di effetti avversi correlati a candesartan attraverso il completamento dello studio, una media di 24 settimane.

Per valutare la percentuale di pazienti che interrompono candesartan a causa di eventi avversi fino al completamento dello studio, una media di 24 settimane.

Per valutare la percentuale di pazienti che presentano un tasso di risposta del 50% al candesartan nella riduzione giornaliera della cefalea valutata nel periodo tra le settimane 20 e 24 rispetto al basale.

Per valutare la percentuale di pazienti che presentano un tasso di risposta del 50% al candesartan nella riduzione giornaliera della cefalea valutata nel periodo tra le settimane 8 e 12 rispetto al basale.

Per valutare la percentuale di pazienti che presentano un tasso di risposta del 30% al candesartan nella riduzione giornaliera della cefalea valutata nel periodo tra le settimane 20 e 24 rispetto al basale.

Per valutare la percentuale di pazienti che presentano un tasso di risposta del 30% al candesartan nella riduzione giornaliera della cefalea valutata nel periodo compreso tra le settimane 8 e 12 rispetto al basale.

È stata valutata la percentuale di pazienti che presentano un tasso di risposta del 75% al ​​candesartan nella riduzione giornaliera della cefalea valutata nel periodo compreso tra le settimane 20 e 24 rispetto al basale.

È stata valutata la percentuale di pazienti che presentano un tasso di risposta del 75% al ​​candesartan nella riduzione giornaliera della cefalea valutata nel periodo compreso tra le settimane 8 e 12 rispetto al basale.

Per valutare la percentuale di pazienti che presentano un tasso di risposta del 100% al candesartan nella riduzione giornaliera della cefalea valutata nel periodo compreso tra le settimane 20 e 24 rispetto al basale.

Per valutare la percentuale di pazienti che presentano un tasso di risposta del 100% al candesartan nella riduzione giornaliera della cefalea valutata nel periodo tra le settimane 8 e 12 rispetto al basale.

Per valutare la riduzione dei giorni di cefalea nel periodo tra le settimane 20 e 24 rispetto al basale.

Valutare la riduzione dei giorni di cefalea nel periodo compreso tra le settimane 8 e 12 rispetto al basale.

Per valutare la riduzione dei giorni di cefalea intensa nel periodo tra le settimane 20 e 24 rispetto al basale.

Per valutare la riduzione dei giorni di cefalea intensa nel periodo tra le settimane 8 e 12 rispetto al basale.

Valutare la riduzione dei giorni di trattamento acuto nel periodo tra le settimane 20 e 24 rispetto al basale.

Valutare la riduzione dei giorni di trattamento acuto nel periodo tra le settimane 8 e 12 rispetto al basale.

Per valutare il cambiamento nella scala HIT-6 nel periodo tra le settimane 20 e 24 rispetto al basale.

Per valutare il cambiamento nella scala HIT-6 nel periodo tra le settimane 8 e 12 rispetto al basale.

Per valutare il cambiamento nella scala HADS nel periodo tra le settimane 20 e 24 rispetto al basale.

Per valutare il cambiamento nella scala HADS nel periodo tra le settimane 8 e 12 rispetto al basale.

Per valutare la variazione della frequenza cardiaca (in battiti al minuto) nel periodo tra le settimane 20 e 24 rispetto al basale.

Valutare la variazione della frequenza cardiaca (in battiti al minuto) nel periodo compreso tra le settimane 8 e 12 rispetto al basale.

Per valutare la variazione della pressione arteriosa sistolica (in mmHg) nel periodo compreso tra le settimane 20 e 24 rispetto al basale.

Valutare la variazione della pressione arteriosa sistolica (in mmHg) nel periodo compreso tra le settimane 8 e 12 rispetto al basale.

Valutare la variazione della pressione arteriosa diastolica (in mmHg) nel periodo compreso tra le settimane 20 e 24 rispetto al basale.

Valutare la variazione della pressione arteriosa diastolica (in mmHg) nel periodo compreso tra le settimane 8 e 12 rispetto al basale.

PROGETTAZIONE DI STUDIO

Misura di prova:

Per il calcolo della dimensione del campione abbiamo utilizzato i dati combinati di entrambi gli studi, in cui, attraverso l'analisi per intenzione al trattamento, il tasso di risposta del 50% nel gruppo trattato con candesartan era 18/57 e 24/66, per un tasso di risposta combinato di 42/123=34,1%. Nel gruppo placebo il tasso di risposta del 50% nel gruppo placebo è stato di 1/57 e 14/64, per un rapporto combinato di 15/121=12,4%.

Randomizzazione:

Questo è uno studio aperto, non controllato con placebo.

Stratificazione:

Non ci sarà stratificazione dei pazienti. Verrà eseguita un'analisi di regressione per valutare i fattori associati a una migliore risposta oa una peggiore tollerabilità.

Aspetti statistici:

Verrà creato un database anonimo in cui l'identità del paziente sarà dissociata dal resto dei dati. Il pacchetto di statistiche SPSS verrà utilizzato per l'analisi statistica. Le analisi saranno eseguite sia per intenzione di trattare che per protocollo, l'obiettivo primario essendo determinato dall'intenzione di trattare.

La variabile principale sarà calcolata valutando la percentuale di pazienti in cui il numero di giorni di cefalea al mese, valutato tra le settimane 20-24, è inferiore di almeno il 50% rispetto al numero di giorni di cefalea al mese nel periodo basale, prima dell'uso di candesartan.

L'analisi di regressione logistica e la regressione lineare saranno eseguite a seconda del tipo di variabile e delle variabili associate con un valore di p

I fattori associati alla presenza di effetti avversi saranno analizzati mediante analisi di regressione logistica o lineare. Verranno inoltre eseguite analisi del tasso di risposta del 30%, 75% e 100%.

Per valutare la riduzione dei giorni di dolore, verrà confrontato il numero medio di giorni di dolore tra le settimane 20-24 e il periodo di riferimento. Verrà valutata se la distribuzione è normale utilizzando il test di Kolmogorov-Smirnov e, se appropriato, verrà eseguito il test t di Student per campioni appaiati; utilizzando il test U di Mann-Whitney nel caso in cui la distribuzione non sia normale. L'analisi verrà ripetuta per il periodo compreso tra le settimane 8-12 e le settimane 32-36. La stessa analisi verrà effettuata anche per determinare la variazione del numero medio di giorni di dolore intenso e giorni di utilizzo di farmaci sintomatici. Verranno confrontati anche il punteggio medio sulle scale HIT-6 e HADS negli stessi periodi e la variazione della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna. Il metodo Bonferroni verrà utilizzato per correggere i confronti multipli. Nel confronto di variabili qualitative si utilizzerà il test Chi-quadro o il test esatto di Fisher in variabili non parametriche. Un'analisi intermedia sarà effettuata quando il 50% dei pazienti sarà stato reclutato.

La gestione dei dati persi verrà effettuata per imputazione in uno scenario peggiore. I giorni mancanti saranno considerati giorni con dolore e trattamento.

Aspetti etici e legali:

I pazienti eleggibili saranno esposti alla possibilità di partecipare allo studio e se accetteranno, verrà spiegato loro in dettaglio l'obiettivo, la procedura e in cosa consiste la loro partecipazione. Se accettano, devono firmare un consenso informato12. In caso di rifiuto della partecipazione o revoca del consenso, i pazienti possono continuare il loro consueto processo di trattamento e cura senza alcuna modifica o condizione. Saranno liberi di rifiutarsi di partecipare allo studio o di sospendere la loro collaborazione ogni volta che lo desiderano, senza alcun impatto sulle loro future cure mediche.

Verrà creato e archiviato un database anonimizzato nell'ospedale del ricercatore principale con l'elenco dei partecipanti e dei dati personali dissociati e separati da esso.