Étude CandeSpartan. Candesartan Spanish Response-prediction and Tolerability Study (CandeSpartan)

Étude CandeSpartan Candesartan Spanish Response-prediction and Tolerability study

Étude observationnelle sur les prédicteurs de réponse et la tolérance du candésartan en pratique clinique habituelle

INTRODUCTION:

La migraine est une maladie neurologique avec une prévalence de 14 % de la population 1, 2. C'est la deuxième maladie la plus invalidante en termes d'années de vie vécues avec une incapacité, en particulier dans la tranche d'âge entre 15 et 49 ans3. La migraine est également la céphalée la plus fréquente dans les consultations de neurologie et les unités de céphalées4.

Depuis les années 1970, de nombreux médicaments préventifs ont été développés. L'un des problèmes est que bon nombre de ces médicaments proviennent d'autres indications, telles que la dépression, l'épilepsie ou l'hypertension5. Aujourd'hui, les recommandations de pratique clinique fondent l'indication principalement sur le niveau de preuve6 qui, compte tenu de l'ancienneté et de la rareté de ces études, est limité. Bien que les nouveaux médicaments soient basés sur des essais cliniques selon la méthodologie actuelle, il est peu probable qu'ils soient indiqués chez les patients qui n'ont essayé aucun traitement préventif.

Le candésartan est un médicament antagoniste des récepteurs de l'angiotensine-2 qui a montré son efficacité dans la migraine épisodique principalement dans deux essais cliniques par rapport à un placebo, en utilisant une dose quotidienne de 16 mg. La première étude a montré une réduction mensuelle des jours de maux de tête de 4,9 jours (écart type 10,6) chez les patients souffrant de migraines épisodiques qui n'avaient auparavant échoué à aucune ou à une prévention, avec 2 à 6 épisodes de maux de tête par mois au départ7. La deuxième étude comportait trois bras, incluant le propranolol et le placebo, montrant une réduction mensuelle des jours de maux de tête de -2,91 jours (écart type 1,06) et ne montrant aucune infériorité par rapport au propranolol8.

Les directives officielles espagnoles sur les maux de tête recommandent l'utilisation du candésartan chez les patients souffrant de migraine avec et sans aura, en particulier s'ils souffrent d'hypertension ou de dépression comorbide6. Dans certains centres de prestige internationaux, c'est le médicament de premier choix. Dans la pratique clinique habituelle, un aspect qui limite son utilisation est la tolérance, étant fréquent la présence d'hypotension et de vertiges, même à la dose de 8 mg, fréquemment utilisée dans notre environnement9. Dans les études réalisées, il y avait des effets indésirables chez 45 à 50 % des patients et chez 10 % des patients était un motif d'arrêt du traitement 7, 8.

Le but de notre étude est d'évaluer quels facteurs cliniques sont associés à une meilleure réponse thérapeutique ou à une moins bonne tolérance en pratique clinique habituelle.

Hypothèse La réponse thérapeutique et la tolérance au candésartan peuvent être influencées par des facteurs individuels ou liées à l'évolution de la migraine.

PATIENTS ET MÉTHODES:

Concevoir:

Étude multicentrique, prospective, observationnelle, descriptive, ouverte, des prédicteurs de réponse et de tolérance du candésartan chez les patients migraineux.

Admissibilité:

Critère d'intégration:

Diagnostic de la migraine (épisodique ou chronique) selon la Classification internationale des troubles de la céphalée (ICHD), 3e version, critères10.

Être traité avec du candésartan selon les critères du médecin et selon les directives locales.

Âge >18 ans. Plus de 4 jours de maux de tête par mois au cours des 3 mois précédents. Plus d'un an d'évolution de la migraine. Début de la migraine avant l'âge de 50 ans. Capacité à fournir un consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

Échec antérieur de trois médicaments préventifs ou plus conformément à la définition fournie ci-dessous.

Utilisation concomitante d'un autre médicament préventif ou utilisation de celui-ci en moins de 5 demi-vies du médicament.

Antécédents d'une autre céphalée primaire active avec une périodicité considérée comme fréquente selon la Classification Internationale des Céphalées, c'est-à-dire plus de 10 jours par mois au moment du dépistage ou de la période basale.

Maux de tête continus ou quotidiens dans le mois précédant l'inclusion dans l'étude. Grossesse ou allaitement. Toute condition cardiovasculaire pertinente. Maladies rénales. Hyperkaliémie. Utilisation d'un autre préventif concomitant. Utilisation antérieure de candésartan. Utilisation actuelle d'un autre inhibiteur de l'enzyme de conversation de l'angiotensine ou d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine-II.

Consommation d'alcool ou de drogue.

Traitement concomitant :

L'étude n'interférera pas avec la pratique actuelle, les participants recevront le candésartan de la même manière et avec la même intensité s'ils n'étaient pas inscrits à l'étude.

Les patients seront autorisés à utiliser leur traitement symptomatique habituel comme d'habitude. Le nombre de jours de traitement symptomatique et le nombre d'utilisation de triptans seront reflétés.

Les médicaments concomitants potentiellement utilisés à titre préventif selon les recommandations nationales de pratique clinique (gabapentine, prégabaline, antidépresseurs tricycliques, duloxétine, acide valproïque, phénytoïne, lamotrigine, topiramate, toxine botulique, anticorps anti-CGRP, bêta-bloquants, lisinopril) ne seront pas être autorisé.

L'échec du traitement doit être défini comme une efficacité insuffisante à une dose suffisante et pendant une durée adéquate ou un arrêt en raison d'effets indésirables d'un médicament présent dans les recommandations nationales sur les céphalées.

Interventions et visites :

Les visites seront effectuées dans les unités de maux de tête des centres participants. Lors de la visite de référence, les enquêteurs vérifieront que les patients répondent à tous les critères d'inclusion et à aucun critère d'exclusion. Conformément aux lignes directrices des bonnes pratiques cliniques12, une explication claire sera donnée de l'objectif de l'étude, du rôle du participant et de l'absence totale de risques que l'étude pose, en raison de la nature observationnelle. Le participant recevra un numéro de téléphone de contact où il peut contacter en cas d'incident et qu'il souhaite référer aux enquêteurs. Le consentement éclairé sera signé et une copie remise au participant.

Lors de la visite initiale, les jours mensuels de maux de tête au départ seront recueillis, y compris le nombre de jours de douleur intense, le nombre de jours de prise de médicaments symptomatiques, le nombre de jours de prise de triptans et le nombre de visites aux urgences. Un certain nombre de variables démographiques et cliniques (décrites ci-dessous) seront passées en revue. Il sera demandé au patient de consigner prospectivement ses journées de céphalées ainsi que l'intensité des céphalées et la prise de médicaments dans un journal standardisé (annexe) pendant trente-six semaines. La présence d'éventuels effets indésirables sera détaillée. Le patient sera évalué et la pression artérielle basale et la fréquence cardiaque seront mesurées. Le test d'impact des maux de tête (HIT-6) et l'échelle d'anxiété et de dépression hospitalière (HADS), les échelles de la liste de contrôle des symptômes d'allodynie (ASC-12) seront administrés.

Administration du candésartan :

Les participants recevront du candésartan de la même manière et avec la même intensité que s'ils n'étaient pas inscrits à l'étude, conformément aux directives nationales espagnoles.

Une visite de suivi sera effectuée à la semaine 12 pour analyser la réponse au candésartan et la possibilité d'effets indésirables. Les médecins modifieront la dose de candésartan en fonction de leurs critères et des directives locales. La réponse au traitement sera analysée lors de la troisième visite, à la semaine 24.

Variables d'étude :

Variables démographiques:

Sexe, âge actuel, âge de début, type de migraine (épisodique/chronique), mois d'évolution de la migraine chronique, poids, taille, surpoids (déterminé selon l'échelle CUN-BAE).

Variables cliniques :

Présence d'aura, prédominance bilatérale ou unilatérale, intensité de la céphalée (échelle verbale analogique 0-10), présence d'allodynie (échelle ASC-12), antécédents de comorbidité psychiatrique (anxiété, dépression), retentissement de la céphalée (score de l'échelle HIT-6 ).

Jours de maux de tête par mois, jours de maux de tête intenses par mois, visites aux urgences par mois, jours de médicaments par mois, jours de triptans par mois.

Médicaments préventifs antérieurs : médicament, dose maximale, durée d'utilisation, présence d'effets indésirables, taux de réponse (0-30, 30-50, 50-75 ou 75-100 %).

Tension artérielle (mmHg), fréquence cardiaque (battements par minute).

Variables de sécurité :

Étourdissements, fatigue, capacité physique réduite, nausées, constipation, troubles du sommeil, dysfonctionnement sexuel et paresthésies.

Suivi des effets indésirables :

Le patient signalera spontanément la présence d'un effet indésirable et sera également interrogé via un questionnaire structuré lors de chaque visite (annexe). La gravité de l'effet indésirable et la relation entre le médicament à l'étude et le médicament seront détaillées et décrites par l'investigateur.

Suivre:

Chaque patient utilisera un calendrier mensuel prospectif qui facilitera un enregistrement correct des caractéristiques du mal de tête, y compris la fréquence, l'intensité, le besoin de médicaments symptomatiques et la présence de tout événement indésirable.

Lors de chaque visite, la présence d'effets indésirables tels que douleur, sensation de contracture ou d'inconfort sera systématiquement évaluée. La déclaration spontanée d'effets indésirables sera autorisée et des questions directes seront également posées.

OBJECTIFS:

Objectif principal11 :

Déterminer quelles variables démographiques ou cliniques présentes au départ sont associées à une réduction de 50 % de la fréquence des jours de maux de tête par mois entre les semaines 20 à 24 par rapport au départ dans une analyse de régression.

Objectifs secondaires :

Déterminer quelles variables démographiques et cliniques présentes au départ sont associées à une plus grande réduction de la fréquence des jours de maux de tête par mois entre les semaines 20 à 24 par rapport au départ dans une analyse de régression.

Pour déterminer la fréquence et le type d'effets indésirables liés au candésartan jusqu'à la fin de l'étude, une moyenne de 24 semaines.

Évaluer le pourcentage de patients qui arrêtent le candésartan en raison d'événements indésirables jusqu'à la fin de l'étude, soit une moyenne de 24 semaines.

Évaluer le pourcentage de patients qui présentent un taux de réponse de 50 % au candésartan dans la réduction des jours de céphalées évaluée au cours de la période entre les semaines 20 à 24 par rapport à la valeur initiale.

Évaluer le pourcentage de patients qui présentent un taux de réponse de 50 % au candésartan dans la réduction des jours de céphalées évaluée au cours de la période comprise entre les semaines 8 et 12 par rapport à la valeur initiale.

Évaluer le pourcentage de patients qui présentent un taux de réponse de 30 % au candésartan dans la réduction des jours de céphalées évaluée au cours de la période entre les semaines 20 à 24 par rapport à la valeur initiale.

Évaluer le pourcentage de patients qui présentent un taux de réponse de 30 % au candésartan dans la réduction des jours de céphalées évaluée au cours de la période comprise entre les semaines 8 et 12 par rapport à la valeur initiale.

Évaluer le pourcentage de patients qui présentent un taux de réponse de 75 % au candésartan dans la réduction des jours de céphalées évaluée au cours de la période comprise entre les semaines 20 et 24 par rapport à la valeur initiale.

Évaluer le pourcentage de patients qui présentent un taux de réponse de 75 % au candésartan dans la réduction des jours de céphalées évaluée au cours de la période comprise entre les semaines 8 et 12 par rapport à la valeur initiale.

Évaluer le pourcentage de patients qui présentent un taux de réponse de 100 % au candésartan dans la réduction des jours de céphalées évaluée au cours de la période entre les semaines 20 à 24 par rapport à la valeur initiale.

Évaluer le pourcentage de patients qui présentent un taux de réponse de 100 % au candésartan dans la réduction des jours de céphalées évaluée au cours de la période comprise entre les semaines 8 et 12 par rapport à la valeur initiale.

Évaluer la réduction des jours de maux de tête dans la période entre les semaines 20 à 24 par rapport à la ligne de base.

Évaluer la réduction des jours de maux de tête dans la période entre les semaines 8 à 12 par rapport à la ligne de base.

Évaluer la réduction du nombre de jours de maux de tête intenses dans la période entre les semaines 20 à 24 par rapport à la ligne de base.

Évaluer la réduction du nombre de jours de maux de tête intenses dans la période comprise entre les semaines 8 et 12 par rapport à la ligne de base.

Évaluer la réduction des jours de traitement aigu dans la période entre les semaines 20 à 24 par rapport à la ligne de base.

Évaluer la réduction des jours de traitement aigu dans la période comprise entre les semaines 8 et 12 par rapport à la ligne de base.

Évaluer l'évolution de l'échelle HIT-6 au cours de la période entre les semaines 20 à 24 par rapport à la ligne de base.

Évaluer l'évolution de l'échelle HIT-6 au cours de la période comprise entre les semaines 8 et 12 par rapport à la ligne de base.

Évaluer l'évolution de l'échelle HADS au cours de la période entre les semaines 20 à 24 par rapport à la ligne de base.

Évaluer l'évolution de l'échelle HADS au cours de la période comprise entre les semaines 8 et 12 par rapport à la valeur initiale.

Évaluer l'évolution de la fréquence cardiaque (en battements par minute) au cours de la période entre les semaines 20 à 24 par rapport à la ligne de base.

Évaluer le changement de fréquence cardiaque (en battements par minute) dans la période entre les semaines 8 à 12 par rapport à la ligne de base.

Évaluer l'évolution de la pression artérielle systolique (en mmHg) au cours de la période entre les semaines 20 à 24 par rapport à la ligne de base.

Évaluer l'évolution de la pression artérielle systolique (en mmHg) au cours de la période comprise entre les semaines 8 et 12 par rapport à la ligne de base.

Évaluer l'évolution de la pression artérielle diastolique (en mmHg) au cours de la période entre les semaines 20 à 24 par rapport à la ligne de base.

Évaluer l'évolution de la pression artérielle diastolique (en mmHg) au cours de la période comprise entre les semaines 8 et 12 par rapport à la ligne de base.

ÉTUDIER LE DESIGN

Taille de l'échantillon:

Pour le calcul de la taille de l'échantillon, nous avons utilisé les données combinées des deux études, dans lesquelles, par analyse en intention de traiter, le taux de réponse de 50 % dans le groupe traité par le candésartan était de 18/57 et 24/66, pour un taux de réponse combiné de 42/123=34,1 %. Dans le groupe placebo, le taux de réponse de 50 % dans le groupe placebo était de 1/57 et 14/64, pour un ratio combiné de 15/121 = 12,4 %.

Randomisation:

Il s'agit d'une étude ouverte, non contrôlée avec placebo.

Stratification:

Il n'y aura pas de stratification des patients. Une analyse de régression sera effectuée pour évaluer les facteurs associés à une meilleure réponse ou à une moins bonne tolérance.

Aspects statistiques :

Une base de données anonyme sera créée dans laquelle l'identité du patient sera dissociée du reste des données. Le progiciel de statistiques SPSS sera utilisé pour l'analyse statistique. Les analyses seront effectuées à la fois en intention de traiter et selon le protocole, l'objectif principal étant déterminé par l'intention de traiter.

La variable principale sera calculée en évaluant le pourcentage de patients chez qui le nombre de jours de maux de tête par mois, évalué entre les semaines 20 à 24, est au moins 50 % inférieur au nombre de jours de maux de tête par mois dans la période de référence, avant l'utilisation de candésartan.

Une analyse de régression logistique et une régression linéaire seront effectuées en fonction du type de variable et des variables associées ayant une valeur de p

Les facteurs associés à la présence d'effets indésirables seront analysés par analyse de régression logistique ou linéaire. Une analyse des taux de réponse de 30 %, 75 % et 100 % sera également effectuée.

Pour évaluer la réduction du nombre de jours de douleur, le nombre moyen de jours de douleur entre les semaines 20 à 24 et la période de référence sera comparé. Il sera évalué si la distribution est normale à l'aide du test de Kolmogorov-Smirnov et le cas échéant, le test t de Student sera effectué pour des échantillons appariés ; en utilisant le test U de Mann-Whitney dans le cas où la distribution n'est pas normale. L'analyse sera répétée pour la période entre les semaines 8-12 et les semaines 32-36. La même analyse sera également effectuée pour déterminer l'évolution du nombre moyen de jours de douleur intense et de jours d'utilisation de médicaments symptomatiques. Le score moyen sur les échelles HIT-6 et HADS sur les mêmes périodes et l'évolution de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle seront également comparés. La méthode de Bonferroni sera utilisée pour corriger les comparaisons multiples. Dans la comparaison des variables qualitatives, le test du chi carré ou le test exact de Fisher en variables non paramétriques seront utilisés. Une analyse intermédiaire sera réalisée lorsque 50% des patients auront été recrutés.

La gestion des données perdues se fera par imputation dans le pire des cas. Les jours manquants seront considérés comme des jours avec douleur et traitement.

Aspects éthiques et juridiques :

Les patients éligibles seront exposés à la possibilité de participer à l'étude et s'ils acceptent, on leur expliquera en détail l'objectif, la procédure et en quoi consiste leur participation. S'ils acceptent, ils doivent signer un consentement éclairé12. En cas de refus de participation ou de retrait de consentement, les patients peuvent poursuivre leur traitement et leurs soins habituels sans aucune modification ni condition. Ils seront libres de refuser de participer à l'étude ou de suspendre leur collaboration quand ils le souhaiteront, sans impact sur leur prise en charge médicale future.

Une base de données anonymisée sera créée et stockée dans l'hôpital de l'investigateur principal avec la liste des participants et les données personnelles dissociées et séparées de celle-ci.