CandeSpartan Studie. Candesartan Spanish Response-Predicsion and Tolerability Study (CandeSpartan)

CandeSpartan Study Candesartan Španělská studie predikce odezvy a snášenlivosti

Observační studie prediktorů odpovědi a snášenlivosti kandesartanu v obvyklé klinické praxi

ÚVOD:

Migréna je neurologické onemocnění s prevalencí 14 % populace 1, 2. Je to druhé nejvíce invalidizující onemocnění z hlediska let života prožitých s postižením, zejména ve věkové skupině 15 až 49 let3. Migréna je také bolest hlavy, která je nejčastěji pozorována na neurologických konzultacích a na odděleních bolesti hlavy4.

Od 70. let 20. století byla vyvinuta řada preventivních léků. Jedním z problémů je, že mnoho z těchto léků pochází z jiných indikací, jako je deprese, epilepsie nebo hypertenze5. V současné době doporučení pro klinickou praxi zakládají indikaci především na úrovni důkazů6, která je vzhledem ke stáří a nedostatku těchto studií omezená. Přestože nové léky vycházejí z klinických studií podle současné metodiky, pravděpodobně nebudou indikovány u pacientů, kteří nevyzkoušeli žádnou preventivní léčbu.

Candesartan je antagonista receptoru angiotenzinu-2, který prokázal účinnost u epizodické migrény hlavně ve dvou klinických studiích ve srovnání s placebem, při použití 16 mg denní dávky. První studie prokázala měsíční zkrácení dnů bolesti hlavy o 4,9 dne (směrodatná odchylka 10,6) u pacientů s epizodickou migrénou, u kterých selhala žádná nebo jedna preventivní, s 2–6 epizodami bolesti hlavy za měsíc na začátku7. Druhá studie měla tři větve, včetně propranololu a placeba, které vykazovaly měsíční snížení počtu dní bolesti hlavy o -2,91 dne (směrodatná odchylka 1,06) a nevykazovaly žádnou méněcennost s ohledem na propranolol8.

Španělské oficiální pokyny pro bolest hlavy doporučují použití Candesartanu u pacientů s migrénou s aurou a bez aury, zejména pokud mají hypertenzi nebo komorbidní depresi6. V některých mezinárodních centrech prestiže je lékem první volby. V obvyklé klinické praxi je jedním z aspektů, který omezuje jeho použití, snášenlivost, což je častá přítomnost hypotenze a závratí, a to i při dávce 8 mg, často používané v našem prostředí9. V provedených studiích se nežádoucí účinky vyskytly u 45–50 % pacientů a u 10 % pacientů byly důvodem k přerušení léčby 7, 8.

Cílem naší studie je zhodnotit, které klinické faktory jsou spojeny s lepší terapeutickou odpovědí nebo horší snášenlivostí v běžné klinické praxi.

Hypotéza Terapeutická odpověď a snášenlivost kandesartanu může být ovlivněna individuálními faktory nebo může souviset s rozvojem migrény.

PACIENTI A METODY:

Design:

Multicentrická, prospektivní, observační, deskriptivní, otevřená studie prediktorů odpovědi a snášenlivosti kandesartanu u pacientů s migrénou.

Způsobilost:

Kritéria pro zařazení:

Diagnostika migrény (epizodické nebo chronické) podle Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy (ICHD), 3. verze, kritéria10.

Léčení Candesartanem podle kritérií lékaře a podle místních směrnic.

Věk >18 let. Více než 4 dny bolesti hlavy za měsíc v předchozích 3 měsících. Více než 1 rok evoluce migrény. Začátek migrény před 50. rokem života. Schopnost poskytnout informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Předchozí selhání tří nebo více preventivních léků v souladu s definicí uvedenou níže.

Současné užívání jiného preventivního léku nebo jeho užívání v méně než 5 poločasech užívání léku.

Anamnéza jiné aktivní primární bolesti hlavy s periodicitou považovaná za častou podle Mezinárodní klasifikace poruch hlavy, tj. více než 10 dní v měsíci v době screeningu nebo bazálního období.

Nepřetržitá nebo denní bolest hlavy v měsíci před zařazením do studie. Těhotenství nebo kojení. Jakékoli relevantní kardiovaskulární stavy. Onemocnění ledvin. Hyperkaliémie. Použití jiné souběžné prevence. Předchozí užívání kandesartanu. Současné použití jiného inhibitoru angiotenzin konverzujícího enzymu nebo antagonisty receptoru angiotensinu-II.

Alkoholismus nebo užívání drog.

Souběžná léčba:

Studie nebude zasahovat do současné praxe, účastníci budou dostávat kandesartan stejným způsobem a intenzitou, pokud nebyli do studie zařazeni.

Pacienti budou moci používat svou obvyklou symptomatickou léčbu jako obvykle. Odrazí se počet dnů symptomatické léčby a počet použití triptanů.

Souběžně podávané léky s potenciálním užitím jako prevence podle doporučení Národní klinické praxe (gabapentin, pregabalin, tricyklická antidepresiva, duloxetin, kyselina valproová, fenytoin, lamotrigin, topiramát, botulotoxin, anti-CGRP protilátky, betablokátory, lisinopril) nebudou být povoleno.

Selhání léčby je definováno jako nedostatečná účinnost při dostatečné dávce a po přiměřenou dobu nebo vysazení z důvodu nežádoucích účinků léku přítomného v národních směrnicích proti bolesti hlavy.

Intervence a návštěvy:

Návštěvy budou prováděny na odděleních bolesti hlavy zúčastněných center. Při základní návštěvě vyšetřovatelé zkontrolují, zda pacienti splňují všechna kritéria pro zařazení a žádná kritéria pro vyloučení. V souladu s pokyny pro správnou klinickou praxi12 bude podán jasný výklad o cíli studie, úloze účastníka a úplné absenci rizik, která studie představuje vzhledem k povaze pozorování. Účastníkovi bude poskytnuto kontaktní telefonní číslo, na které se může v případě incidentu obrátit a obrátit se na vyšetřovatele. Informovaný souhlas bude podepsán a kopie předána účastníkovi.

Během úvodní návštěvy budou shromážděny měsíční dny bolesti hlavy na začátku, včetně počtu dnů intenzivní bolesti, počtu dnů užívání symptomatické medikace, počtu dnů užívání triptanů a počtu návštěv na pohotovosti. Bude přezkoumána řada demografických a klinických proměnných (popsaných níže). Pacient bude požádán, aby si do standardizovaného deníku (příloha) po dobu třiceti šesti týdnů prospektivně zaznamenával své dny, kdy bolel hlavy, stejně jako intenzitu bolesti hlavy a užívání léků. Přítomnost možných nepříznivých účinků bude podrobně popsána. Pacient bude vyšetřen a bude mu změřen jak bazální krevní tlak, tak srdeční frekvence. Bude proveden náporový test na bolest hlavy (HIT-6) a stupnice nemocniční úzkosti a deprese (HADS), kontrolní seznam příznaků alodynie (ASC-12).

Podávání kandesartanu:

Účastníci dostanou kandesartan stejným způsobem a intenzitou, jako kdyby nebyli zařazeni do studie, podle španělských národních pokynů.

Následná návštěva bude provedena v týdnu 12 za účelem analýzy odpovědi na kandesartan a možnosti nežádoucích účinků. Lékaři upraví dávku kandesartanu podle svých kritérií a místních doporučení. Odpověď na léčbu bude analyzována během třetí návštěvy, v týdnu 24.

Studijní proměnné:

Demografické proměnné:

Pohlaví, aktuální věk, věk nástupu, typ migrény (epizodická/chronická), měsíce vývoje chronické migrény, váha, výška, nadváha (určeno podle stupnice CUN-BAE).

Klinické proměnné:

Přítomnost aury, bilaterální nebo unilaterální převaha, intenzita bolesti hlavy (0-10 verbální analogová stupnice), přítomnost alodynie (škála ASC-12), předchozí psychiatrická komorbidita (úzkost, deprese), dopad bolesti hlavy (skóre HIT-6 stupnice ).

Dny bolesti hlavy za měsíc, dny intenzivní bolesti hlavy za měsíc, návštěvy na pohotovosti za měsíc, dny s léky za měsíc, triptanové dny za měsíc.

Předchozí preventivní léky: lék, maximální dávka, doba užívání, přítomnost nežádoucích účinků, míra odpovědi (0-30, 30-50, 50-75 nebo 75-100 %).

Krevní tlak (mmHg), srdeční frekvence (údery za minutu).

Bezpečnostní proměnné:

Závratě, únava, snížená fyzická kapacita, nevolnost, zácpa, poruchy spánku, sexuální dysfunkce a parestézie.

Sledování nežádoucích účinků:

Pacient bude spontánně hlásit přítomnost nežádoucího účinku a bude také dotázán prostřednictvím strukturovaného dotazníku při každé návštěvě (příloha). Závažnost nežádoucího účinku a vztah mezi zkoumaným lékem a lékem budou podrobně popsány a popsány zkoušejícím.

Následovat:

Každý pacient bude používat prospektivní měsíční kalendář, který usnadní správné zaznamenávání charakteristik bolesti hlavy, včetně frekvence, intenzity, potřeby symptomatických léků a přítomnosti jakýchkoli nežádoucích účinků.

Během každé návštěvy bude systematicky vyhodnocována přítomnost nežádoucích účinků, jako je bolest, pocit kontraktury nebo nepohodlí. Bude povoleno spontánní hlášení nežádoucích účinků a také přímé dotazy.

CÍLE:

Hlavní cíl 11:

Stanovit, které demografické nebo klinické proměnné přítomné na začátku studie jsou spojeny s 50% snížením frekvence dnů bolesti hlavy za měsíc mezi týdny 20 až 24 ve srovnání s výchozí hodnotou v regresní analýze.

Sekundární cíle:

Zjistit, které demografické a klinické proměnné přítomné na začátku studie jsou spojeny s větším snížením frekvence bolestí hlavy dní za měsíc mezi 20. až 24. týdnem ve srovnání s výchozí hodnotou v regresní analýze.

Ke stanovení frekvence a typu nežádoucích účinků souvisejících s kandesartanem po dokončení studie, průměrně 24 týdnů.

Vyhodnotit procento pacientů, kteří přerušili léčbu kandesartanem kvůli nežádoucím účinkům po dokončení studie, průměrně 24 týdnů.

Vyhodnotit procento pacientů, kteří vykazují 50% míru odpovědi na kandesartan při snížení počtu dní bolesti hlavy hodnocené v období mezi 20. až 24. týdnem ve srovnání s výchozí hodnotou.

Vyhodnotit procento pacientů, kteří vykazují 50% míru odpovědi na kandesartan při snížení počtu dní bolesti hlavy hodnocené v období mezi 8. až 12. týdnem ve srovnání s výchozí hodnotou.

Vyhodnotit procento pacientů, kteří vykazují 30% míru odezvy na kandesartan při snížení počtu dní bolesti hlavy hodnocené v období mezi 20. až 24. týdnem ve srovnání s výchozí hodnotou.

Vyhodnotit procento pacientů, kteří vykazují 30% míru odezvy na kandesartan při snížení počtu dní bolesti hlavy hodnocené v období mezi 8. až 12. týdnem ve srovnání s výchozí hodnotou.

Vyhodnotit procento pacientů, kteří vykazují 75% míru odezvy na kandesartan při snížení počtu dní bolesti hlavy hodnocené v období mezi 20. až 24. týdnem ve srovnání s výchozí hodnotou.

Vyhodnotit procento pacientů, kteří vykazují 75% míru odpovědi na kandesartan při snížení počtu dní bolesti hlavy hodnocené v období mezi 8. až 12. týdnem ve srovnání s výchozí hodnotou.

Vyhodnotit procento pacientů, kteří vykazují 100% míru odpovědi na kandesartan při snížení počtu dní bolesti hlavy hodnocené v období mezi 20. až 24. týdnem ve srovnání s výchozí hodnotou.

Vyhodnotit procento pacientů, kteří vykazují 100% míru odpovědi na kandesartan při snížení počtu dní bolesti hlavy hodnocené v období mezi 8. až 12. týdnem ve srovnání s výchozí hodnotou.

Vyhodnotit snížení počtu dnů bolesti hlavy v období mezi 20. až 24. týdnem ve srovnání s výchozí hodnotou.

Vyhodnotit snížení počtu dní bolesti hlavy v období mezi 8. až 12. týdnem ve srovnání s výchozí hodnotou.

Vyhodnotit snížení počtu dnů intenzivní bolesti hlavy v období mezi 20. až 24. týdnem ve srovnání s výchozí hodnotou.

Vyhodnotit snížení počtu dnů intenzivní bolesti hlavy v období mezi 8. až 12. týdnem ve srovnání s výchozí hodnotou.

Vyhodnotit snížení počtu dnů akutní medikace v období mezi 20. až 24. týdnem ve srovnání s výchozí hodnotou.

Vyhodnotit zkrácení akutní medikace v období mezi 8. až 12. týdnem ve srovnání s výchozí hodnotou.

Vyhodnotit změnu ve škále HIT-6 v období mezi 20. až 24. týdnem ve srovnání s výchozí hodnotou.

Vyhodnotit změnu ve škále HIT-6 v období mezi 8. až 12. týdnem ve srovnání s výchozí hodnotou.

Vyhodnotit změnu ve škále HADS v období mezi 20. až 24. týdnem ve srovnání s výchozí hodnotou.

Vyhodnotit změnu ve škále HADS v období mezi 8. až 12. týdnem ve srovnání s výchozí hodnotou.

Vyhodnotit změnu srdeční frekvence (v tepech za minutu) v období mezi 20. až 24. týdnem ve srovnání s výchozí hodnotou.

Vyhodnotit změnu srdeční frekvence (v tepech za minutu) v období mezi 8. až 12. týdnem ve srovnání s výchozí hodnotou.

Vyhodnotit změnu systolického krevního tlaku (v mmHg) v období mezi 20. až 24. týdnem ve srovnání s výchozí hodnotou.

Vyhodnotit změnu systolického krevního tlaku (v mmHg) v období mezi 8. až 12. týdnem ve srovnání s výchozí hodnotou.

Vyhodnotit změnu diastolického krevního tlaku (v mmHg) v období mezi 20. až 24. týdnem ve srovnání s výchozí hodnotou.

Vyhodnotit změnu diastolického krevního tlaku (v mmHg) v období mezi 8. až 12. týdnem ve srovnání s výchozí hodnotou.

STUDOVAT DESIGN

Velikost vzorku:

Pro výpočet velikosti vzorku jsme použili kombinovaná data z obou studií, ve kterých prostřednictvím analýzy záměru léčit byla 50% míra odpovědi ve skupině léčené kandesartanem 18/57 a 24/66, pro kombinovanou míru odpovědi 42/123 = 34,1 %. Ve skupině s placebem byla 50% míra odpovědi ve skupině s placebem 1/57 a 14/64, pro kombinovaný poměr 15/121 = 12,4 %.

Randomizace:

Jedná se o otevřenou studii nekontrolovanou placebem.

Stratifikace:

Nebude žádná stratifikace pacientů. Pro vyhodnocení faktorů spojených s lepší odpovědí nebo horší snášenlivostí bude provedena regresní analýza.

Statistické aspekty:

Bude vytvořena anonymní databáze, ve které bude identita pacienta oddělena od zbytku dat. Pro statistickou analýzu bude použit statistický balík SPSS. Analýzy budou prováděny jak podle záměru léčit, tak podle protokolu, přičemž primární cíl je určen záměrem léčit.

Hlavní proměnná bude vypočítána vyhodnocením procenta pacientů, u kterých je počet dní bolesti hlavy za měsíc, hodnocený mezi týdny 20-24, alespoň o 50 % nižší než počet dní bolesti hlavy za měsíc ve výchozím období, před použitím kandesartanu.

Logistická regresní analýza a lineární regrese budou provedeny v závislosti na typu proměnné a souvisejících proměnných s hodnotou p

Faktory spojené s přítomností nežádoucích účinků budou analyzovány logistickou nebo lineární regresní analýzou. Rovněž bude provedena analýza míry odezvy 30 %, 75 % a 100 %.

Pro vyhodnocení snížení počtu dnů bolesti bude porovnán průměrný počet dnů bolesti mezi týdny 20-24 a základním obdobím. Bude vyhodnoceno, zda je distribuce normální pomocí Kolmogorova-Smirnovova testu a pokud je to vhodné, provede se Studentův t test pro párové vzorky; pomocí Mann-Whitney U testu v případě, že rozdělení není normální. Analýza se bude opakovat pro období mezi týdny 8-12 a týdny 32-36. Stejná analýza bude také provedena ke stanovení změny průměrného počtu dnů silné bolesti a dnů užívání symptomatické medikace. Bude také porovnáno průměrné skóre na stupnici HIT-6 a HADS za stejná období a změna srdeční frekvence a krevního tlaku. Bonferroniho metoda bude použita pro korekci vícenásobných srovnání. Při porovnávání kvalitativních proměnných bude použit Chí-kvadrát test nebo exaktní Fisherův test v neparametrických proměnných. Po náboru 50 % pacientů bude provedena střední analýza.

Správa ztracených dat bude v horším případě provedena imputací. Chybějící dny budou považovány za dny s bolestí a léčbou.

Etické a právní aspekty:

Způsobilí pacienti budou vystaveni možnosti účasti ve studii a pokud ji přijmou, bude jim podrobně vysvětlen cíl, postup a v čem jejich účast spočívá. Pokud souhlasí, musí podepsat informovaný souhlas12. V případě odmítnutí účasti nebo odvolání souhlasu mohou pacienti pokračovat ve svém obvyklém procesu léčby a péče bez jakýchkoli úprav nebo podmínek. Budou mít možnost odmítnout účast ve studii nebo přerušit spolupráci, kdykoli si to přejí, bez dopadu na jejich budoucí lékařskou péči.

V nemocnici hlavního zkoušejícího bude vytvořena a uložena anonymizovaná databáze s odděleným a odděleným seznamem účastníků a osobních údajů.