As pessoas com complicações do diabetes mellitus tipo 1 têm um microbioma diferente (MARVEL) (MARVEL)

Justificativa: Tornou-se evidente que a maioria dos indivíduos com diabetes mellitus tipo 1 (DT1) apresenta alguma função remanescente das células β. Indivíduos com DM1 e função preservada das células β apresentam menor risco de hipoglicemia e complicações diabéticas. Os fatores que regulam a função residual das células β são desconhecidos. Um provável mecanismo que leva à preservação das células β é a regulação do tônus ​​imunológico pelo microbioma intestinal. Recentemente, publicamos em uma pequena coorte piloto (GUTDM1, METC 2020_105) que a função residual das células β está ligada a um melhor controle glicêmico (tempo dentro da faixa) e ligada à composição específica da microbiota intestinal. Como esta coorte era muito pequena para mostrar também uma ligação com a presença de complicações diabéticas e recrutar indivíduos suficientes com função preservada das células β para ensaios de intervenção confirmatórios para aumentar a função das células β, nosso objetivo agora será recrutar uma coorte de acompanhamento maior. O objetivo desta coorte é a) investigar se a função residual das células β está associada à composição do microbioma intestinal e à contagem de células imunes circulantes em indivíduos com DM1 e complicações diabéticas b) identificar 500 potenciais indivíduos elegíveis com função preservada das células β para intervenção futura ensaios.

Objetivo:

1. Investigar se indivíduos com DM1 com função de células β preservada exibem uma assinatura distinta de células imunes circulantes e microbianas intestinais, levando a uma incidência reduzida de complicações do diabetes (DCV, nefropatia, neuropatia e retinopatia).
2. Identifique indivíduos com função preservada das células β para diagnóstico, bem como estudos de intervenção futuros para aumentar a função das células β.

Desenho do estudo: estudo de coorte multicêntrico observacional longitudinal de 10 anos

População do estudo: 5.000 indivíduos com diabetes tipo 1> 18 anos de idade, visitando o ambulatório do centro Diabeter Amsterdam e Diabeter Nederland.

Parâmetros/desfechos principais do estudo: O desfecho primário é a função residual das células β em longo prazo, conforme avaliado pela linha de base e níveis de peptídeo C urinário estimulados 2 horas após a refeição em 3,6 e 10 anos de acompanhamento. O endpoint secundário refere-se à presença e incidência de complicações do diabetes (doença cardiovascular, nefropatia, neuropatia e retinopatia), composição da microbiota intestinal medida nas fezes com sequenciamento shotgun, tempo de glicose dentro do intervalo (métricas CGM) e subsequente dose de insulina exógena. Os endpoints terciários incluem o perfil de subconjuntos de células imunes, avaliação de linfócitos T autorreativos e tipagem HLA por sequenciamento de alta resolução de leucócitos circulantes (IMMOCHIP) em relação à metabolômica plasmática não direcionada (Metabolon).

Natureza e extensão da carga e riscos associados à participação, benefício e relacionamento com o grupo: Este estudo é considerado um estudo de risco insignificante. O paciente preencherá vários questionários, manterá um diário alimentar e coletará urina e fezes antes da visita inicial do estudo. Na visita do estudo, exigiremos uma amostra de plasma em jejum, o que aumentará ligeiramente as chances de um episódio hipoglicêmico, amplamente mitigado porque todos os participantes carregam um monitor contínuo de glicose. Além disso, calcularemos o IMC, a circunferência da cintura, a rigidez do fígado e mediremos a pressão arterial. Os questionários questionam sobre o peso das complicações diabéticas, situação socioeconómica e literacia financeira, queixas abdominais e episódios hipoglicémicos, e comorbilidades associadas à diabetes, qualidade de vida e funcionamento psicológico. Argumentamos que o risco e o desconforto associados a este estudo são semelhantes aos do check-up anual do diabetes e justificados à luz dos insights potencialmente profundos e dos novos tratamentos a serem obtidos pelo estudo do impacto do microbioma intestinal na função residual das células β em T1D.