Haben Menschen mit Komplikationen von Typ-1-Diabetes mellitus ein anderes Mikrobiom (MARVEL)? (MARVEL)

Begründung: Es hat sich herausgestellt, dass bei den meisten Menschen mit Typ-1-Diabetes mellitus (T1D) noch eine Restfunktion der β-Zellen vorhanden ist. Personen mit T1D und einer erhaltenen β-Zellfunktion haben ein geringeres Risiko für Hypoglykämie und diabetische Komplikationen. Die Faktoren, die die Restfunktion der β-Zellen regulieren, sind unbekannt. Ein wahrscheinlicher Mechanismus, der zur Erhaltung der β-Zellen führt, ist die Regulierung des immunologischen Tonus durch das Darmmikrobiom. Kürzlich haben wir in einer kleinen Pilotkohorte (GUTDM1, METC 2020_105) veröffentlicht, dass die verbleibende β-Zellfunktion mit einer besseren Blutzuckerkontrolle (Zeit im Bereich) und mit der spezifischen Zusammensetzung der Darmmikrobiota zusammenhängt. Da diese Kohorte zu klein war, um auch einen Zusammenhang mit dem Vorliegen diabetischer Komplikationen nachzuweisen und genügend Personen mit erhaltener β-Zellfunktion für bestätigende Interventionsversuche zur Steigerung der β-Zellfunktion zu rekrutieren, werden wir nun darauf abzielen, eine größere Folgekohorte zu rekrutieren. Das Ziel dieser Kohorte besteht darin, a) zu untersuchen, ob die verbleibende β-Zellfunktion mit der Zusammensetzung des Darmmikrobioms und der Anzahl zirkulierender Immunzellen bei Personen mit T1D und diabetischen Komplikationen zusammenhängt. b) 500 potenziell geeignete Personen mit erhaltener β-Zellfunktion für zukünftige Interventionen zu identifizieren Versuche.

Objektiv:

1. Es sollte untersucht werden, ob T1D-Personen mit erhaltener β-Zellfunktion eine ausgeprägte Darmmikroben- und zirkulierende Immunzellsignatur aufweisen, was zu einer verringerten Inzidenz von Diabetes-Komplikationen (CVD, Nephropathie, Neuropathie und Retinopathie) führt.
2. Identifizieren Sie Personen mit erhaltener β-Zellfunktion für die Diagnostik sowie zukünftige Interventionsstudien zur Steigerung der β-Zellfunktion.

Studiendesign: 10-jährige longitudinale beobachtende multizentrische Kohortenstudie

Studienpopulation: 5000 Personen mit Typ-1-Diabetes >18 Jahre, die die Ambulanz des Diabeter-Zentrums Amsterdam und Diabeter Nederland besuchen.

Hauptparameter/Endpunkte der Studie: Der primäre Endpunkt ist die langfristige verbleibende β-Zellfunktion, gemessen anhand der Ausgangswerte und der stimulierten C-Peptid-Spiegel im Urin zwei Stunden nach der Mahlzeit nach 3, 6 und 10 Jahren. Der sekundäre Endpunkt betrifft das Vorhandensein und die Häufigkeit von Diabetes-Komplikationen (Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nephropathie, Neuropathie und Retinopathie), die Zusammensetzung der Darmmikrobiota, gemessen im Kot mit Shotgun-Sequenzierung, die Glukose-Zeitspanne (CGM-Metriken) und die anschließende exogene Insulindosis. Zu den tertiären Endpunkten gehören die Profilierung von Untergruppen von Immunzellen, die Beurteilung autoreaktiver T-Lymphozyten und die HLA-Typisierung durch hochauflösende Sequenzierung zirkulierender Leukozyten (IMMOCHIP) in Bezug auf ungezielte Plasmametabolomik (Metabolon).

Art und Umfang der mit der Teilnahme verbundenen Belastungen und Risiken, Nutzen und Gruppenzugehörigkeit: Diese Studie gilt als Studie mit vernachlässigbarem Risiko. Der Patient füllt vor dem Basisstudienbesuch mehrere Fragebögen aus, führt ein Ernährungstagebuch und sammelt Urin und Kot. Beim Studienbesuch benötigen wir eine nüchterne Plasmaprobe. Dies erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Hypoglykämie-Episode geringfügig und wird weitgehend gemindert, da alle Teilnehmer ein kontinuierliches Glukosemessgerät mit sich führen. Darüber hinaus berechnen wir den BMI, den Taillenumfang, die Lebersteifigkeit und messen den Blutdruck. In den Fragebögen werden die Belastung durch diabetische Komplikationen, der sozioökonomische Status und die Finanzkompetenz, Bauchbeschwerden und hypoglykämische Episoden sowie mit Diabetes verbundene Komorbiditäten, Lebensqualität und psychische Funktion abgefragt. Wir argumentieren, dass das mit dieser Studie verbundene Risiko und die Unannehmlichkeiten denen der jährlichen Diabetes-Untersuchung ähneln und angesichts der potenziell tiefgreifenden Erkenntnisse und neuartigen Behandlungen gerechtfertigt sind, die durch die Untersuchung der Auswirkungen des Darmmikrobioms auf die verbleibende β-Zellfunktion in gewonnen werden können T1D.