Har mennesker med komplikationer af type 1-diabetes mellitus et andet mikrobiom (MARVEL) (MARVEL)

Begrundelse: Det er blevet tydeligt, at de fleste personer med type 1-diabetes mellitus (T1D) har en vis resterende β-cellefunktion. Personer med T1D og en bevaret β-cellefunktion har en lavere risiko for hypoglykæmi og diabetiske komplikationer. Faktorerne, der regulerer resterende β-cellefunktion, er ukendte. En sandsynlig mekanisme, der fører til β-cellebevarelse, er regulering af immunologisk tonus af tarmmikrobiomet. For nylig publicerede vi i en lille pilotkohorte (GUTDM1, METC 2020_105), at resterende β-cellefunktion er forbundet med bedre glykæmisk kontrol (tid inden for rækkevidde) og forbundet med specifik tarmmikrobiotasammensætning. Da denne kohorte var for lille til også at vise en sammenhæng med tilstedeværelsen af ​​diabetiske komplikationer og rekruttere nok personer med bevaret β-cellefunktion til bekræftende interventionsforsøg for at øge β-cellefunktionen, vil vi nu sigte efter at rekruttere en større opfølgningskohorte. Formålet med denne kohorte er at a) undersøge om resterende β-cellefunktion er forbundet med tarmmikrobiomsammensætning og cirkulerende immuncelletal hos individer med T1D og diabetiske komplikationer b) identificere 500 potentielle kvalificerede individer med bevaret β-cellefunktion til fremtidig intervention forsøg.

Objektiv:

1. At undersøge, om T1D-individer med bevaret β-cellefunktion udviser en tydelig tarmmikrobiel og cirkulerende immuncellesignatur, hvilket fører til en reduceret forekomst af diabeteskomplikationer (CVD, nefropati, neuropati og retinopati).
2. Identificer personer med bevaret β-cellefunktion til diagnostik samt fremtidige interventionsstudier for at øge β-cellefunktionen.

Studiedesign: 10-årig longitudinel observationel multicenter kohorteundersøgelse

Undersøgelsespopulation: 5000 personer med type 1-diabetes >18 år, der besøger ambulatoriet i Diabeter Center Amsterdam og Diabeter Nederland.

Hovedundersøgelsens parametre/endepunkter: Det primære endepunkt er langsigtet resterende β-cellefunktion vurderet ved baseline og stimulerede 2-timers urin-C-peptidniveauer efter måltid ved 3,6 og 10 års opfølgning. Det sekundære endepunkt vedrører tilstedeværelse og forekomst af diabeteskomplikationer (kardiovaskulær sygdom, nefropati, neuropati og retinopati), tarmmikrobiotasammensætning målt i fæces med haglgeværsekventering, glucose time-in-range (CGM-metrics) og efterfølgende eksogen insulindosis. Tertiære endepunkter omfatter profilering af undergrupper af immunceller, vurdering af autoreaktive T-lymfocytter og HLA-typning ved højopløsningssekventering af cirkulerende leukocytter (IMMOCHIP) i forhold til ikke-målrettet plasmametabolomik (Metabolon).

Arten og omfanget af byrden og risiciene forbundet med deltagelse, fordele og gruppeforhold: Denne undersøgelse betragtes som en ubetydelig risikoundersøgelse. Patienten vil udfylde adskillige spørgeskemaer, holde styr på en maddagbog og opsamle urin og afføring forud for studiebesøget. Ved studiebesøget vil vi kræve en fastende plasmaprøve, dette vil en smule øge chancerne for en hypoglykæmisk episode, stort set mildnet, fordi alle deltagere bærer en kontinuerlig glukosemonitor. Derudover vil vi beregne BMI, taljeomkreds, leverstivhed og måle blodtryk. Spørgeskemaerne spørger ind til byrden af ​​diabetiske komplikationer, socioøkonomisk status og finansiel forståelse, maveproblemer og hypoglykæmiske episoder og komorbiditeter forbundet med diabetes, livskvalitet og psykologisk funktionsevne. Vi hævder, at risikoen og ubehaget forbundet med denne undersøgelse svarer til den årlige diabeteskontrol og er berettiget i lyset af den potentielt dybtgående indsigt og nye behandlinger, der kan opnås ved at studere tarmmikrobiomets indvirkning på resterende β-cellefunktion i T1D.