Le persone con complicanze del diabete mellito di tipo 1 hanno un microbioma diverso (MARVEL) (MARVEL)

Motivazione: È diventato evidente che la maggior parte degli individui con diabete mellito di tipo 1 (T1D) hanno alcune funzioni rimanenti delle cellule β. Gli individui con T1D e una funzione preservata delle cellule β hanno un rischio inferiore di ipoglicemia e complicanze diabetiche. I fattori che regolano la funzione residua delle cellule β sono sconosciuti. Un probabile meccanismo che porta alla conservazione delle cellule β è la regolazione del tono immunologico da parte del microbioma intestinale. Recentemente abbiamo pubblicato in una piccola coorte pilota (GUTDM1, METC 2020_105) che la funzione residua delle cellule β è collegata a un migliore controllo glicemico (tempo nell’intervallo) e collegata alla specifica composizione del microbiota intestinale. Poiché questa coorte era troppo piccola per mostrare anche un legame con la presenza di complicanze diabetiche e reclutare un numero sufficiente di individui con funzione β-cellulare preservata per studi di intervento di conferma per aumentare la funzione β-cellulare, mireremo ora a reclutare una coorte di follow-up più ampia. Lo scopo di questa coorte è a) indagare se la funzione residua delle cellule β è associata alla composizione del microbioma intestinale e alla conta delle cellule immunitarie circolanti in soggetti con T1D e complicanze diabetiche b) identificare 500 potenziali individui idonei con funzione β-cellulare preservata per un intervento futuro prove.

Obiettivo:

1. È stato indagato se gli individui con diabete di tipo 1 con funzione preservata delle cellule β presentano una distinta firma microbica intestinale e di cellule immunitarie circolanti, che porta a una ridotta incidenza di complicanze del diabete (CVD, nefropatia, neuropatia e retinopatia).
2. Identificare gli individui con funzione delle cellule β conservata per la diagnostica e futuri studi di intervento per aumentare la funzione delle cellule β.

Disegno dello studio: studio di coorte multicentrico osservazionale longitudinale della durata di 10 anni

Popolazione in studio: 5000 individui con diabete di tipo 1 di età superiore a 18 anni, visitati presso la clinica ambulatoriale del Diabeter center Amsterdam e Diabeter Nederland.

Principali parametri/endpoint dello studio: L'endpoint primario è la funzione residua delle cellule β a lungo termine valutata in base al basale e stimolata dai livelli di peptide C urinario 2 ore dopo il pasto a 3,6 e 10 anni di follow-up. L'endpoint secondario riguarda la presenza e l'incidenza di complicanze del diabete (malattie cardiovascolari, nefropatia, neuropatia e retinopatia), la composizione del microbiota intestinale misurata nelle feci con sequenziamento shotgun, il tempo entro l'intervallo di glucosio (metriche CGM) e la successiva dose di insulina esogena. Gli endpoint terziari includono la profilazione di sottoinsiemi di cellule immunitarie, la valutazione dei linfociti T autoreattivi e la tipizzazione HLA mediante sequenziamento ad alta risoluzione dei leucociti circolanti (IMMOCHIP) in relazione alla metabolomica plasmatica non mirata (Metabolon).

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, ai benefici e alla correlazione con il gruppo: questo studio è considerato uno studio a rischio trascurabile. Il paziente completerà diversi questionari, terrà traccia di un diario alimentare e raccoglierà urina e feci prima della visita di studio di base. Alla visita dello studio richiederemo un campione di plasma a digiuno, ciò aumenterà leggermente le possibilità di un episodio ipoglicemico, ampiamente mitigato perché tutti i partecipanti portano con sé un monitoraggio continuo del glucosio. Inoltre, calcoleremo il BMI, la circonferenza della vita, la rigidità del fegato e misureremo la pressione sanguigna. I questionari indagano sul peso delle complicanze del diabete, sullo stato socio-economico e sull’alfabetizzazione finanziaria, sui disturbi addominali e sugli episodi ipoglicemici, sulle comorbidità associate al diabete, sulla qualità della vita e sul funzionamento psicologico. Sosteniamo che il rischio e il disagio associati a questo studio sono simili al controllo annuale del diabete e sono giustificati alla luce delle intuizioni potenzialmente profonde e dei nuovi trattamenti che si possono ottenere studiando l’impatto del microbioma intestinale sulla funzione residua delle cellule β in T1D.