Tratamento de precisão com 5-FU guiado por DPD em pacientes com câncer gastrointestinal (COMBIGaPP)
Uma combinação de pré-triagem para deficiência de DPD por métodos de genotipagem/fenotipagem e dosagem guiada por farmacocinética de 5-FU para tratamento de precisão para prevenir toxicidade grave em pacientes com câncer gastrointestinal.
Justificativa:
O fluorouracil (5-FU) é amplamente utilizado em regimes quimioterápicos para o tratamento de câncer. A dihidropirimidina desidrogenase (DPD) é uma enzima importante na via metabólica do 5-FU. Os doentes com deficiência parcial ou completa de DPD apresentam uma capacidade fortemente reduzida de metabolizar o 5-FU, o que pode resultar em toxicidade grave ou potencialmente fatal quando tratados com uma dose padrão de fluoropirimidinas. Uma deficiência parcial de DPD está presente em 3-5% da população norte-americana e europeia. A deficiência de DPD é mais frequentemente causada por variantes genéticas no gene que codifica DPD (DPYD). As quatro variantes DPYD consideradas clinicamente mais relevantes e com associação estatisticamente significativa com toxicidade grave são DPYD*2A (rs3918290, c.1905+1G>A, IVS14+1G>A), c.2846A>T (rs67376798, D949V), c. .1679T>G (rs55886062, DPYD*13, I560S) e c.1236G>A (rs56038477, E412E, no haplótipo B3). Testes prospectivos para deficiência de DPD podem prevenir toxicidade grave ou mortalidade. Vários métodos foram propostos para detecção de deficiência de DPD, baseados na genotipagem de DPYD ou na medição do fenótipo de DPD. Contudo, a deficiência de DPD não é o único fator associado a concentrações variáveis de 5-FU. O 5-FU apresenta uma relação exposição-resposta entre a exposição sistêmica e eventos clínicos. O monitoramento terapêutico de medicamentos (TDM) ou a dosagem de 5-FU guiada pela farmacocinética (PK) também é considerada uma alternativa para garantir uma exposição aceitável de 5-FU. A triagem inicial de DPD combinada com dosagem de 5-FU guiada por PK como uma ferramenta para personalizar o tratamento nunca foi estudada antes. Neste estudo, pretendemos investigar a farmacocinética do 5-FU para as 4 variantes genéticas DPYD mais comuns, a fim de definir melhor uma dose inicial segura para 5-FU em pacientes com deficiência de DPD.
Objetivos:
O objetivo principal deste estudo é investigar a depuração de 5-FU para as 4 variantes mais comuns do gene DPYD em comparação com a depuração de 5-FU em pacientes com DPYD de tipo selvagem. Os objetivos secundários deste estudo são determinar a incidência de toxicidade e a extensão da deficiência de DPD medida pelo Teste de Carga de Uracil (ULT) para as 4 variantes mais comuns de DPYD, para avaliar a segurança e tolerabilidade da dose inicial reduzida de 5-FU em pacientes com deficiência de DPD, para demonstrar a capacidade de atingir uma faixa alvo de AUC, para estabelecer que a dosagem de 5-FU guiada por PK diminui a incidência de toxicidades relacionadas ao 5-FU, para estabelecer a sensibilidade, especificidade e valores preditivos de o teste de genotipagem DPYD e otimizar o momento de amostragem do 5-FU, a fim de minimizar o desconforto do paciente relacionado aos procedimentos TDM
Desenho do estudo:
O estudo foi concebido como um estudo de coorte inicial prospectivo unicêntrico. Todos os pacientes serão avaliados quanto à deficiência de DPD por genotipagem DPYD e separados em dois grupos; Variantes comuns de DPYD e grupo de controle. Pacientes com DPYD de tipo selvagem, mas que apresentam toxicidade CTC grau 3-4 também serão incluídos neste estudo como um grupo de toxicidade. Os pacientes serão testados com um ULT oral para identificar seu fenótipo DPD e medir uma razão U/DHU endógena. O monitoramento terapêutico de medicamentos será realizado para acompanhar a concentração plasmática de 5-FU dos pacientes após o início do tratamento quimioterápico. As concentrações plasmáticas de 5-FU serão monitoradas até que uma AUC no estado estacionário de 20-30 mg.h/L seja atingida ou até que um máximo de 4 ciclos de tratamento seja alcançado.
População do estudo:
Todos os pacientes com câncer gastrointestinal com 18 anos ou mais que estão programados para receber tratamento com quimioterapia à base de fluoropirimidina.
Tratamento:
Todos os pacientes serão tratados com um regime de quimioterapia padrão para seus respectivos cânceres gastrointestinais. Apenas regimes baseados em 5-FU serão considerados para este estudo. Os pacientes receberão doses ajustadas de 5-FU com base em sua condição, incluindo área de superfície corporal, pontuação de atividade genética ou status de DPD e AUC em estado estacionário da dose anterior, até que sua AUC atinja uma faixa alvo. Os pacientes continuarão a receber tratamento regular, enquanto necessário e/ou tolerado.
Principais parâmetros do estudo:
O resultado primário do estudo é a depuração de 5-FU no estado estacionário (Clss) medida em ml/min. Entre os pacientes com câncer tratados com 5-FU, compararemos a variação na depuração entre os quatro portadores de alelos variantes comuns do DPYD e os portadores do tipo selvagem do DPYD. Os parâmetros secundários do estudo são a incidência de toxicidades relacionadas ao 5-FU, razão U/DHU, fenótipo DPD (EM, IM e PM), doses de 5-FU, ajuste de dosagem e tempo para atingir a AUC alvo (número do ciclo).
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Zwolle, Holanda, 8025 AB
- Isala Hospital Zwolle
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão:
- idade 18 anos ou mais
- prova histológica de câncer gastrointestinal
- paciente é considerado para tratamento com capecitabina ou 5-FU
- valores laboratoriais de segurança aceitáveis
- Status de desempenho ECOG 0-2
- capaz e disposto a dar consentimento informado por escrito
- capaz e disposto a submeter-se a amostragem de sangue para genotipagem DPYD, fenotipagem DPD e análise farmacocinética
Critérios de exclusão:
- metástases sintomáticas ou não controladas do sistema nervoso central
- paciente que não pode submeter-se ao acompanhamento formal por motivos psicológicos, sociais, familiares ou geográficos
- mulheres que estão grávidas ou amamentando
- mulheres que não consentiram em usar precauções contraceptivas adequadas durante o estudo
- patologia grave significativa ou qualquer condição médica instável (patologia cardíaca não controlada, enfarte do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição, infecção sistémica activa não controlada, cirrose (pontuação C de Child-Pugh), insuficiência renal (TFG < 20 ml/min))
- qualquer agente investigacional dentro de 4 semanas antes da inscrição
- uso de cimetidina ou sorivudina (devido a interações medicamentosas com 5-fluorouracil e capecitabina)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Outro: Grupo E, controles de tipo selvagem DPYD
Pacientes sem variante DPYD comum serão utilizados para este estudo como grupo de controle.
Os pacientes receberão a primeira dose de 5-FU com base na área de superfície corporal.
As concentrações plasmáticas de 5-FU serão medidas durante o ciclo 1.
Se os pacientes apresentarem toxicidade CTC grau 3-4, o sequenciamento DPYD será realizado.
A redução da dose ou descontinuação da terapia com 5-FU será considerada de acordo com o critério do médico.
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Pacientes sem variante DPYD comum serão utilizados para este estudo como grupo de controle. Os pacientes receberão a primeira dose de 5-FU com base na área de superfície corporal. As concentrações plasmáticas de 5-FU serão medidas durante o ciclo 1. Se os pacientes apresentarem toxicidade CTC grau 3-4, o sequenciamento DPYD será realizado. A redução da dose ou descontinuação da terapia com 5-FU será considerada de acordo com o critério do médico. Pacientes com uma variante DPYD receberão a primeira dose com base na área de superfície corporal e pontuação de atividade genética de acordo com as diretrizes do Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) ou de acordo com a descrição do médico. A amostra de sangue dos pacientes será coletada e a dose de 5-FU para o próximo ciclo será calculada de acordo com um algoritmo modificado de Goirand ou a critério do farmacêutico. As concentrações plasmáticas de 5-FU serão monitoradas até que uma AUC no estado estacionário de 20-30 mg.h/L seja atingida. |
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Experimental: Grupo A, DPYD E412E (c.1236G>A; rs56038477) heterozigotos
Os pacientes receberão a primeira dose com base na área de superfície corporal e pontuação de atividade genética de acordo com as diretrizes do Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) ou de acordo com a descrição do médico.
A amostra de sangue dos pacientes será coletada uma vez, pelo menos 4 horas após o início da perfusão, pela manhã, entre 8h e 10h.
A dose de 5-FU para o próximo ciclo será calculada de acordo com um algoritmo modificado de Goirand ou a critério do farmacêutico.
As concentrações plasmáticas de 5-FU serão monitoradas até que uma AUC no estado estacionário de 20-30 mg.h/L seja atingida ou um máximo de 4 ciclos de tratamento sejam alcançados.
Se os pacientes apresentarem toxicidade CTC grau 3-4, o sequenciamento DPYD será realizado.
A redução da dose ou descontinuação da terapia com 5-FU será considerada de acordo com o critério do médico.
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Pacientes sem variante DPYD comum serão utilizados para este estudo como grupo de controle. Os pacientes receberão a primeira dose de 5-FU com base na área de superfície corporal. As concentrações plasmáticas de 5-FU serão medidas durante o ciclo 1. Se os pacientes apresentarem toxicidade CTC grau 3-4, o sequenciamento DPYD será realizado. A redução da dose ou descontinuação da terapia com 5-FU será considerada de acordo com o critério do médico. Pacientes com uma variante DPYD receberão a primeira dose com base na área de superfície corporal e pontuação de atividade genética de acordo com as diretrizes do Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) ou de acordo com a descrição do médico. A amostra de sangue dos pacientes será coletada e a dose de 5-FU para o próximo ciclo será calculada de acordo com um algoritmo modificado de Goirand ou a critério do farmacêutico. As concentrações plasmáticas de 5-FU serão monitoradas até que uma AUC no estado estacionário de 20-30 mg.h/L seja atingida. |
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Experimental: Grupo B, DPYD IVS14 ds+1G>A (*2A; c.1905+1G>A; rs3918290) heterozigotos
Os pacientes receberão a primeira dose com base na área de superfície corporal e pontuação de atividade genética de acordo com as diretrizes do Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) ou de acordo com a descrição do médico.
A amostra de sangue dos pacientes será coletada uma vez, pelo menos 4 horas após o início da perfusão, pela manhã, entre 8h e 10h.
A dose de 5-FU para o próximo ciclo será calculada de acordo com um algoritmo modificado de Goirand ou a critério do farmacêutico.
As concentrações plasmáticas de 5-FU serão monitoradas até que uma AUC no estado estacionário de 20-30 mg.h/L seja atingida ou um máximo de 4 ciclos de tratamento sejam alcançados.
Se os pacientes apresentarem toxicidade CTC grau 3-4, o sequenciamento DPYD será realizado.
A redução da dose ou descontinuação da terapia com 5-FU será considerada de acordo com o critério do médico.
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Pacientes sem variante DPYD comum serão utilizados para este estudo como grupo de controle. Os pacientes receberão a primeira dose de 5-FU com base na área de superfície corporal. As concentrações plasmáticas de 5-FU serão medidas durante o ciclo 1. Se os pacientes apresentarem toxicidade CTC grau 3-4, o sequenciamento DPYD será realizado. A redução da dose ou descontinuação da terapia com 5-FU será considerada de acordo com o critério do médico. Pacientes com uma variante DPYD receberão a primeira dose com base na área de superfície corporal e pontuação de atividade genética de acordo com as diretrizes do Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) ou de acordo com a descrição do médico. A amostra de sangue dos pacientes será coletada e a dose de 5-FU para o próximo ciclo será calculada de acordo com um algoritmo modificado de Goirand ou a critério do farmacêutico. As concentrações plasmáticas de 5-FU serão monitoradas até que uma AUC no estado estacionário de 20-30 mg.h/L seja atingida. |
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Experimental: Grupo C, DPYD D949V (c.2846A>T; rs67376798) heterozigotos
Os pacientes receberão a primeira dose com base na área de superfície corporal e pontuação de atividade genética de acordo com as diretrizes do Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) ou de acordo com a descrição do médico.
A amostra de sangue dos pacientes será coletada uma vez, pelo menos 4 horas após o início da perfusão, pela manhã, entre 8h e 10h.
A dose de 5-FU para o próximo ciclo será calculada de acordo com um algoritmo modificado de Goirand ou a critério do farmacêutico.
As concentrações plasmáticas de 5-FU serão monitoradas até que uma AUC no estado estacionário de 20-30 mg.h/L seja atingida ou um máximo de 4 ciclos de tratamento sejam alcançados.
Se os pacientes apresentarem toxicidade CTC grau 3-4, o sequenciamento DPYD será realizado.
A redução da dose ou descontinuação da terapia com 5-FU será considerada de acordo com o critério do médico.
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Pacientes sem variante DPYD comum serão utilizados para este estudo como grupo de controle. Os pacientes receberão a primeira dose de 5-FU com base na área de superfície corporal. As concentrações plasmáticas de 5-FU serão medidas durante o ciclo 1. Se os pacientes apresentarem toxicidade CTC grau 3-4, o sequenciamento DPYD será realizado. A redução da dose ou descontinuação da terapia com 5-FU será considerada de acordo com o critério do médico. Pacientes com uma variante DPYD receberão a primeira dose com base na área de superfície corporal e pontuação de atividade genética de acordo com as diretrizes do Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) ou de acordo com a descrição do médico. A amostra de sangue dos pacientes será coletada e a dose de 5-FU para o próximo ciclo será calculada de acordo com um algoritmo modificado de Goirand ou a critério do farmacêutico. As concentrações plasmáticas de 5-FU serão monitoradas até que uma AUC no estado estacionário de 20-30 mg.h/L seja atingida. |
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Experimental: Grupo D, DPYD I560S (*13; c.1679T>G; rs55886062) heterozigotos
Os pacientes receberão a primeira dose com base na área de superfície corporal e pontuação de atividade genética de acordo com as diretrizes do Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) ou de acordo com a descrição do médico.
A amostra de sangue dos pacientes será coletada uma vez, pelo menos 4 horas após o início da perfusão, pela manhã, entre 8h e 10h.
A dose de 5-FU para o próximo ciclo será calculada de acordo com um algoritmo modificado de Goirand ou a critério do farmacêutico.
As concentrações plasmáticas de 5-FU serão monitoradas até que uma AUC no estado estacionário de 20-30 mg.h/L seja atingida ou um máximo de 4 ciclos de tratamento sejam alcançados.
Se os pacientes apresentarem toxicidade CTC grau 3-4, o sequenciamento DPYD será realizado.
A redução da dose ou descontinuação da terapia com 5-FU será considerada de acordo com o critério do médico.
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Pacientes sem variante DPYD comum serão utilizados para este estudo como grupo de controle. Os pacientes receberão a primeira dose de 5-FU com base na área de superfície corporal. As concentrações plasmáticas de 5-FU serão medidas durante o ciclo 1. Se os pacientes apresentarem toxicidade CTC grau 3-4, o sequenciamento DPYD será realizado. A redução da dose ou descontinuação da terapia com 5-FU será considerada de acordo com o critério do médico. Pacientes com uma variante DPYD receberão a primeira dose com base na área de superfície corporal e pontuação de atividade genética de acordo com as diretrizes do Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) ou de acordo com a descrição do médico. A amostra de sangue dos pacientes será coletada e a dose de 5-FU para o próximo ciclo será calculada de acordo com um algoritmo modificado de Goirand ou a critério do farmacêutico. As concentrações plasmáticas de 5-FU serão monitoradas até que uma AUC no estado estacionário de 20-30 mg.h/L seja atingida. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Farmacocinética do 5-fluorouracil
Prazo: Desde a inscrição até o final do ciclo de tratamento 4 (a duração de cada ciclo é de 14 dias)
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O objetivo principal deste estudo é investigar a depuração de 5-FU no estado estacionário (Clss) para as 4 variantes mais comuns do gene DPYD, em comparação com a depuração de 5-FU no estado estacionário (Clss) em pacientes DPYD do tipo selvagem e a depuração de 5-FU no estado estacionário (Clss) em pacientes com DPYD de tipo selvagem com toxicidade precoce de grau 3-4, a fim de definir melhor uma dose inicial segura para 5-FU em pacientes com deficiência de DPD.
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Desde a inscrição até o final do ciclo de tratamento 4 (a duração de cada ciclo é de 14 dias)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Dose de 5-FU necessária para atingir a AUC alvo
Prazo: Desde a inscrição até o final do ciclo de tratamento 4 (a duração de cada ciclo é de 14 dias)
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A dose absoluta de 5-FU em mg, necessária para atingir uma AUC alvo de 20-30 mg.h/L
O intervalo de dose em cada subgrupo DPYD será determinado
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Desde a inscrição até o final do ciclo de tratamento 4 (a duração de cada ciclo é de 14 dias)
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Resultado da fenotipagem DPD
Prazo: Desde a inscrição até o final do ciclo de tratamento 4 (a duração de cada ciclo é de 14 dias)
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A extensão da deficiência de DPD medida pela razão uracilo/dihidrouracilo (U/DHU) após ingestão oral de 1000 mg de uracilo (teste de carga de uracilo). Uma proporção acima do valor limite de 2,4 é considerada deficiente em DPD. A faixa de relação U/DHU será determinada para cada subgrupo DPYD. |
Desde a inscrição até o final do ciclo de tratamento 4 (a duração de cada ciclo é de 14 dias)
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Segurança e tolerabilidade
Prazo: Desde a inscrição até o final do ciclo de tratamento 4 (a duração de cada ciclo é de 14 dias)
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A segurança e tolerabilidade de uma dose inicial reduzida de 5-FU em pacientes com câncer gastrointestinal com deficiência de DPD, conforme medido pela classificação de toxicidade CTC-AE v5. O número de pacientes em cada subgrupo DPYD com CTC-AE grau 3 ou superior será determinado. |
Desde a inscrição até o final do ciclo de tratamento 4 (a duração de cada ciclo é de 14 dias)
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Número de ciclos para atingir a meta AUC
Prazo: Desde a inscrição até o final do ciclo de tratamento 4 (a duração de cada ciclo é de 14 dias)
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O número de ciclos necessários para atingir uma faixa alvo de AUC de 20-30 mg.h/L após uma dose ajustada de 5-FU
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Desde a inscrição até o final do ciclo de tratamento 4 (a duração de cada ciclo é de 14 dias)
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Sensibilidade, especificidade e valor preditivo da genotipagem DPYD
Prazo: Desde a inscrição até o final do ciclo de tratamento 4 (a duração de cada ciclo é de 14 dias)
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Cálculo da sensibilidade, especificidade e valores preditivos do teste de genotipagem DPYD, com base na incidência de toxicidade inesperada de CTC-AE > grau 3 e na detecção de variantes raras de DPYD detectadas com sequenciamento de DNA em pacientes genotipados de tipo selvagem.
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Desde a inscrição até o final do ciclo de tratamento 4 (a duração de cada ciclo é de 14 dias)
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Otimização da amostragem de sangue 5-FU
Prazo: Desde a inscrição até o final do ciclo de tratamento 4 (a duração de cada ciclo é de 14 dias)
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Estimativa do momento de amostragem mais conveniente (em horas) após o início da infusão contínua de 5-FU, a fim de minimizar o desconforto do paciente relacionado aos procedimentos de TDM
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Desde a inscrição até o final do ciclo de tratamento 4 (a duração de cada ciclo é de 14 dias)
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Colaboradores e Investigadores
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Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Neoplasias do Aparelho Digestivo
- Doenças do aparelho digestivo
- Doenças Gastrointestinais
- Neoplasias gastrointestinais
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores Imunológicos
- Efeitos fisiológicos das drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Fluorouracila
Outros números de identificação do estudo
- NL70778.075.19
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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