Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Přesná léčba 5-FU vedená DPD u pacientů s rakovinou gastrointestinálního traktu (COMBIGaPP)

13. ledna 2025 aktualizováno: Jan Gerard Maring

Kombinace předběžného screeningu na deficit DPD metodami genotypizace/fenotypizace a farmakokineticky řízeného dávkování 5-FU pro přesnou léčbu k prevenci závažné toxicity u pacientů s rakovinou gastrointestinálního traktu.

Odůvodnění:

Fluoruracil (5-FU) je široce používán v chemoterapeutických režimech pro léčbu rakoviny. Dihydropyrimidindehydrogenáza (DPD) je hlavním enzymem v metabolické dráze 5-FU. Pacienti s částečným nebo úplným nedostatkem DPD mají silně sníženou schopnost metabolizovat 5-FU, což může mít za následek těžkou nebo život ohrožující toxicitu, pokud jsou léčeni standardní dávkou fluoropyrimidinů. Částečný nedostatek DPD je přítomen u 3–5 % severoamerické a evropské populace. Deficit DPD je nejčastěji způsoben genetickými variantami v genu kódujícím DPD (DPYD). Čtyři varianty DPYD považované za klinicky nejrelevantnější a se statisticky významnou asociací se závažnou toxicitou jsou DPYD*2A (rs3918290, c.1905+1G>A, IVS14+1G>A), c.2846A>T (rs67376798, D949V), c .1679T>G (rs55886062, DPYD*13, I560S) a c.1236G>A (rs56038477, E412E, v haplotypu B3). Prospektivní testování nedostatku DPD může zabránit závažné toxicitě nebo úmrtnosti. Pro detekci deficitu DPD bylo navrženo několik metod založených buď na genotypizaci DPYD nebo měření fenotypu DPD. Deficit DPD však není jediným faktorem spojeným s proměnlivými koncentracemi 5-FU. 5-FU ukazuje vztah expozice-odezva mezi systémovou expozicí a klinickými příhodami. Terapeutické monitorování léčiv (TDM) nebo dávkování 5-FU řízené farmakokinetikou (PK) je rovněž zvažováno jako alternativa k zajištění přijatelné expozice 5-FU. Předběžný screening DPD kombinovaný s PK řízeným dávkováním 5-FU jako nástroj k personalizaci léčby nebyl nikdy předtím studován. V této studii se zaměřujeme na zkoumání PK 5-FU u 4 nejčastějších genetických variant DPYD, abychom lépe definovali bezpečnou počáteční dávku 5-FU u pacientů s deficitem DPD.

Cíle:

Primárním cílem této studie je prozkoumat clearance 5-FU pro 4 nejběžnější varianty genu DPYD ve srovnání s clearance 5-FU u pacientů divokého typu DPYD. Sekundárními cíli této studie je určit incidenci toxicity a rozsah deficitu DPD měřený pomocí Uracil Loading Test (ULT) pro 4 nejběžnější varianty DPYD, vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost snížené počáteční dávky 5-FU v pacientů s nedostatkem DPD, aby se prokázala schopnost dosáhnout cílového rozmezí AUC, aby se zjistilo, že podávání 5-FU řízené PK snižuje výskyt toxicit souvisejících s 5-FU, aby se stanovila citlivost, specificita a prediktivní hodnoty genotypizačního testu DPYD a optimalizovat moment odběru 5-FU s cílem minimalizovat diskomfort pacienta související s TDM procedurami

Design studie:

Studie je koncipována jako jednocentrická prospektivní vstupní kohortová studie. Všichni pacienti budou vyšetřeni na nedostatek DPD genotypizací DPYD a rozděleni do dvou skupin; Společné varianty DPYD a kontrolní skupina. Pacienti s divokým typem DPYD, ale kteří mají toxicitu CTC stupně 3-4, budou také zahrnuti do této studie jako toxická skupina. Pacienti budou testováni pomocí orálního ULT, aby se identifikoval jejich fenotyp DPD a byl změřen endogenní poměr U/DHU. Terapeutické monitorování léčiv bude prováděno za účelem sledování plazmatické koncentrace 5-FU pacientů po zahájení chemoterapeutické léčby. Plazmatické koncentrace 5-FU budou monitorovány, dokud nebude dosaženo ustáleného stavu AUC 20-30 mg.h/l nebo dokud nebude dosaženo maximálně 4 léčebných cyklů.

Studijní populace:

Všichni pacienti s rakovinou trávicího traktu ve věku 18 let a starší, u kterých je plánována léčba chemoterapií na bázi fluoropyrimidinu.

Zacházení:

Všichni pacienti budou léčeni standardním chemoterapeutickým režimem pro jejich příslušnou gastrointestinální rakovinu. Pro tuto studii budou zvažovány pouze režimy založené na 5-FU. Pacienti budou dostávat upravené dávky 5-FU na základě jejich stavu, včetně plochy povrchu těla, skóre genové aktivity nebo stavu DPD a ustáleného stavu AUC od předchozí dávky, dokud jejich AUC nedosáhne cílového rozmezí. Pacienti budou i nadále dostávat pravidelnou léčbu, dokud bude potřeba a/nebo bude tolerována.

Hlavní parametry studie:

Primárním výsledkem studie je clearance 5-FU v ustáleném stavu (Clss) měřená v ml/min. Mezi pacienty s rakovinou léčenými 5-FU porovnáme variace v clearance mezi čtyřmi běžnými nositeli variant alely DPYD a nositeli divokého typu DPYD. Sekundárními parametry studie jsou výskyt toxicit souvisejících s 5-FU, poměr U/DHU, fenotyp DPD (EM, IM a PM), dávky 5-FU, úprava dávkování a čas k dosažení cílové AUC (číslo cyklu).

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

80

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Holandsko
      • Zwolle, Holandsko, 8025 AB
        • Isala Hospital Zwolle

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

  • Dospělý
  • Starší dospělý

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria zahrnutí:

  • věk 18 let a starší
  • histologický průkaz rakoviny tlustého střeva
  • je zvažována léčba kapecitabinem nebo 5-FU
  • přijatelné bezpečnostní laboratorní hodnoty
  • Stav výkonu ECOG 0-2
  • schopný a ochotný dát písemný informovaný souhlas
  • schopni a ochotni podstoupit odběr krve pro genotypizaci DPYD, fenotypizaci DPD a farmakokinetickou analýzu

Kritéria vyloučení:

  • symptomatické nebo nekontrolované metastázy centrálního nervového systému
  • pacient, který se nemůže podrobit formálnímu sledování z psychologických, sociálních, rodinných nebo geografických důvodů
  • ženy, které jsou těhotné nebo kojící
  • ženy, které během studie nesouhlasily s používáním adekvátních antikoncepčních opatření
  • závažná závažná patologie nebo jakýkoli nestabilní zdravotní stav (nekontrolovaná srdeční patologie, infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením, systémová aktivní nekontrolovaná infekce, cirhóza (Child-Pugh skóre C), selhání ledvin (GFR < 20 ml/min))
  • jakéhokoli výzkumného agenta do 4 týdnů před zařazením
  • užívání cimetidinu nebo sorivudinu (kvůli lékovým interakcím s 5-fluorouracilem a kapecitabinem)

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Nerandomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Jiný: Skupina E, kontroly divokého typu DPYD
Pacienti bez běžné varianty DPYD budou pro tuto studii použity jako kontrolní skupina. Pacienti dostanou první dávku 5-FU na základě plochy povrchu těla. Plazmatické koncentrace 5-FU budou měřeny během cyklu 1. Pokud se u pacientů objeví toxicita CTC stupně 3-4, bude provedeno sekvenování DPYD. Snížení dávky nebo přerušení léčby 5-FU bude zváženo podle uvážení lékaře.
Lék: 5-Fluor-Uracil

Pacienti bez běžné varianty DPYD budou pro tuto studii použity jako kontrolní skupina. Pacienti dostanou první dávku 5-FU na základě plochy povrchu těla. Plazmatické koncentrace 5-FU budou měřeny během cyklu 1. Pokud se u pacientů objeví toxicita CTC stupně 3-4, bude provedeno sekvenování DPYD. Snížení dávky nebo přerušení léčby 5-FU bude zváženo podle uvážení lékaře.

Pacienti s variantou DPYD dostanou první dávku na základě plochy povrchu těla a skóre genové aktivity podle směrnice Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) nebo podle rozhodnutí lékaře. Pacientům bude odebrán vzorek krve a dávka 5-FU pro další cyklus bude vypočtena podle upraveného algoritmu Goiranda nebo podle uvážení lékárníka. Plazmatické koncentrace 5-FU budou monitorovány, dokud nebude dosaženo ustáleného stavu AUC 20-30 mg.h/l.
Experimentální: Skupina A, heterozygoti DPYD E412E (c.1236G>A; rs56038477)
Pacienti dostanou první dávku na základě plochy povrchu těla a skóre genové aktivity podle směrnice Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) nebo podle rozhodnutí lékaře. Vzorek krve pacientům bude odebrán 1x minimálně 4 hodiny po zahájení perfuze ráno mezi 8. a 10. hodinou. Dávka 5-FU pro další cyklus bude vypočítána podle upraveného Goirandova algoritmu nebo podle uvážení lékárníka. Plazmatické koncentrace 5-FU budou monitorovány, dokud nebude dosaženo ustáleného stavu AUC 20-30 mg.h/l nebo dokud nebude dosaženo maximálně 4 léčebných cyklů. Pokud se u pacientů objeví toxicita CTC stupně 3-4, bude provedeno sekvenování DPYD. Snížení dávky nebo přerušení léčby 5-FU bude zváženo podle uvážení lékaře.
Lék: 5-Fluor-Uracil

Pacienti bez běžné varianty DPYD budou pro tuto studii použity jako kontrolní skupina. Pacienti dostanou první dávku 5-FU na základě plochy povrchu těla. Plazmatické koncentrace 5-FU budou měřeny během cyklu 1. Pokud se u pacientů objeví toxicita CTC stupně 3-4, bude provedeno sekvenování DPYD. Snížení dávky nebo přerušení léčby 5-FU bude zváženo podle uvážení lékaře.

Pacienti s variantou DPYD dostanou první dávku na základě plochy povrchu těla a skóre genové aktivity podle směrnice Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) nebo podle rozhodnutí lékaře. Pacientům bude odebrán vzorek krve a dávka 5-FU pro další cyklus bude vypočtena podle upraveného algoritmu Goiranda nebo podle uvážení lékárníka. Plazmatické koncentrace 5-FU budou monitorovány, dokud nebude dosaženo ustáleného stavu AUC 20-30 mg.h/l.
Experimentální: Skupina B, DPYD IVS14 ds+1G>A (*2A; c.1905+1G>A; rs3918290) heterozygoti
Pacienti dostanou první dávku na základě plochy povrchu těla a skóre genové aktivity podle směrnice Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) nebo podle rozhodnutí lékaře. Vzorek krve pacientům bude odebrán 1x minimálně 4 hodiny po zahájení perfuze ráno mezi 8. a 10. hodinou. Dávka 5-FU pro další cyklus bude vypočítána podle upraveného Goirandova algoritmu nebo podle uvážení lékárníka. Plazmatické koncentrace 5-FU budou monitorovány, dokud nebude dosaženo ustáleného stavu AUC 20-30 mg.h/l nebo dokud nebude dosaženo maximálně 4 léčebných cyklů. Pokud se u pacientů objeví toxicita CTC stupně 3-4, bude provedeno sekvenování DPYD. Snížení dávky nebo přerušení léčby 5-FU bude zváženo podle uvážení lékaře.
Lék: 5-Fluor-Uracil

Pacienti bez běžné varianty DPYD budou pro tuto studii použity jako kontrolní skupina. Pacienti dostanou první dávku 5-FU na základě plochy povrchu těla. Plazmatické koncentrace 5-FU budou měřeny během cyklu 1. Pokud se u pacientů objeví toxicita CTC stupně 3-4, bude provedeno sekvenování DPYD. Snížení dávky nebo přerušení léčby 5-FU bude zváženo podle uvážení lékaře.

Pacienti s variantou DPYD dostanou první dávku na základě plochy povrchu těla a skóre genové aktivity podle směrnice Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) nebo podle rozhodnutí lékaře. Pacientům bude odebrán vzorek krve a dávka 5-FU pro další cyklus bude vypočtena podle upraveného algoritmu Goiranda nebo podle uvážení lékárníka. Plazmatické koncentrace 5-FU budou monitorovány, dokud nebude dosaženo ustáleného stavu AUC 20-30 mg.h/l.
Experimentální: Skupina C, heterozygoti DPYD D949V (c.2846A>T; rs67376798)
Pacienti dostanou první dávku na základě plochy povrchu těla a skóre genové aktivity podle směrnice Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) nebo podle rozhodnutí lékaře. Vzorek krve pacientům bude odebrán 1x minimálně 4 hodiny po zahájení perfuze ráno mezi 8. a 10. hodinou. Dávka 5-FU pro další cyklus bude vypočítána podle upraveného Goirandova algoritmu nebo podle uvážení lékárníka. Plazmatické koncentrace 5-FU budou monitorovány, dokud nebude dosaženo ustáleného stavu AUC 20-30 mg.h/l nebo dokud nebude dosaženo maximálně 4 léčebných cyklů. Pokud se u pacientů objeví toxicita CTC stupně 3-4, bude provedeno sekvenování DPYD. Snížení dávky nebo přerušení léčby 5-FU bude zváženo podle uvážení lékaře.
Lék: 5-Fluor-Uracil

Pacienti bez běžné varianty DPYD budou pro tuto studii použity jako kontrolní skupina. Pacienti dostanou první dávku 5-FU na základě plochy povrchu těla. Plazmatické koncentrace 5-FU budou měřeny během cyklu 1. Pokud se u pacientů objeví toxicita CTC stupně 3-4, bude provedeno sekvenování DPYD. Snížení dávky nebo přerušení léčby 5-FU bude zváženo podle uvážení lékaře.

Pacienti s variantou DPYD dostanou první dávku na základě plochy povrchu těla a skóre genové aktivity podle směrnice Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) nebo podle rozhodnutí lékaře. Pacientům bude odebrán vzorek krve a dávka 5-FU pro další cyklus bude vypočtena podle upraveného algoritmu Goiranda nebo podle uvážení lékárníka. Plazmatické koncentrace 5-FU budou monitorovány, dokud nebude dosaženo ustáleného stavu AUC 20-30 mg.h/l.
Experimentální: Skupina D, heterozygoti DPYD I560S (*13; c.1679T>G; rs55886062)
Pacienti dostanou první dávku na základě plochy povrchu těla a skóre genové aktivity podle směrnice Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) nebo podle rozhodnutí lékaře. Vzorek krve pacientům bude odebrán 1x minimálně 4 hodiny po zahájení perfuze ráno mezi 8. a 10. hodinou. Dávka 5-FU pro další cyklus bude vypočítána podle upraveného Goirandova algoritmu nebo podle uvážení lékárníka. Plazmatické koncentrace 5-FU budou monitorovány, dokud nebude dosaženo ustáleného stavu AUC 20-30 mg.h/l nebo dokud nebude dosaženo maximálně 4 léčebných cyklů. Pokud se u pacientů objeví toxicita CTC stupně 3-4, bude provedeno sekvenování DPYD. Snížení dávky nebo přerušení léčby 5-FU bude zváženo podle uvážení lékaře.
Lék: 5-Fluor-Uracil

Pacienti bez běžné varianty DPYD budou pro tuto studii použity jako kontrolní skupina. Pacienti dostanou první dávku 5-FU na základě plochy povrchu těla. Plazmatické koncentrace 5-FU budou měřeny během cyklu 1. Pokud se u pacientů objeví toxicita CTC stupně 3-4, bude provedeno sekvenování DPYD. Snížení dávky nebo přerušení léčby 5-FU bude zváženo podle uvážení lékaře.

Pacienti s variantou DPYD dostanou první dávku na základě plochy povrchu těla a skóre genové aktivity podle směrnice Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) nebo podle rozhodnutí lékaře. Pacientům bude odebrán vzorek krve a dávka 5-FU pro další cyklus bude vypočtena podle upraveného algoritmu Goiranda nebo podle uvážení lékárníka. Plazmatické koncentrace 5-FU budou monitorovány, dokud nebude dosaženo ustáleného stavu AUC 20-30 mg.h/l.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Farmakokinetika 5-fluoruracilu
Časové okno: Od zařazení do 4. cyklu léčby (délka každého cyklu je 14 dní)
Primárním cílem této studie je prozkoumat clearance 5-FU v rovnovážném stavu (Clss) pro 4 nejběžnější varianty genu DPYD ve srovnání s clearance 5-FU v rovnovážném stavu (Clss) u pacientů divokého typu DPYD a clearance 5-FU v ustáleném stavu (Clss) u předpokládaných pacientů divokého typu DPYD s časným stupněm toxicity 3-4, aby bylo možné lépe definovat bezpečnou počáteční dávku pro 5-FU u pacientů s deficitem DPD.
Od zařazení do 4. cyklu léčby (délka každého cyklu je 14 dní)

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Dávka 5-FU potřebná k dosažení cílové AUC
Časové okno: Od zařazení do 4. cyklu léčby (délka každého cyklu je 14 dní)
Absolutní dávka 5-FU v mg, potřebná k dosažení cílové AUC 20-30 mg.h/l Bude stanoveno rozmezí dávek v každé podskupině DPYD
Od zařazení do 4. cyklu léčby (délka každého cyklu je 14 dní)
Výsledek fenotypizace DPD
Časové okno: Od zařazení do 4. cyklu léčby (délka každého cyklu je 14 dní)

Rozsah deficitu DPD měřený poměrem uracil/dihydrouracil (U/DHU) po perorálním podání 1000 mg uracilu (test zátěže uracilem). Poměr nad prahovou hodnotou 2,4 je považován za nedostatečný DPD.

Rozsah poměrů U/DHU bude určen pro každou podskupinu DPYD.
Od zařazení do 4. cyklu léčby (délka každého cyklu je 14 dní)
Bezpečnost a snášenlivost
Časové okno: Od zařazení do 4. cyklu léčby (délka každého cyklu je 14 dní)

Bezpečnost a snášenlivost snížené počáteční dávky 5-FU u pacientů s gastrointestinálním karcinomem s nedostatkem DPD, měřeno klasifikací toxicity CTC-AE v5.

Bude stanoven počet pacientů v každé podskupině DPYD s CTC-AE stupněm 3 nebo vyšším.
Od zařazení do 4. cyklu léčby (délka každého cyklu je 14 dní)
Počet cyklů k dosažení cílové AUC
Časové okno: Od zařazení do 4. cyklu léčby (délka každého cyklu je 14 dní)
Počet cyklů potřebných k dosažení cílového rozmezí AUC 20-30 mg.h/l po upravené dávce 5-FU
Od zařazení do 4. cyklu léčby (délka každého cyklu je 14 dní)
Senzitivita, specificita a prediktivní hodnota genotypizace DPYD
Časové okno: Od zařazení do 4. cyklu léčby (délka každého cyklu je 14 dní)
Výpočet senzitivity, specificity a prediktivních hodnot testu genotypizace DPYD na základě výskytu neočekávané toxicity CTC-AE > stupeň 3 a detekce vzácných variant DPYD detekovaných pomocí sekvenování DNA u pacientů s genotypováním divokého typu.
Od zařazení do 4. cyklu léčby (délka každého cyklu je 14 dní)
Optimalizace odběru 5-FU krve
Časové okno: Od zařazení do 4. cyklu léčby (délka každého cyklu je 14 dní)
Odhad nejvhodnějšího okamžiku odběru vzorků (v hodinách) po zahájení kontinuální infuze 5-FU, aby se minimalizoval diskomfort pacienta související s postupy TDM
Od zařazení do 4. cyklu léčby (délka každého cyklu je 14 dní)

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Jan Gerard Maring

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

2. února 2020

Primární dokončení (Aktuální)

22. srpna 2023

Dokončení studie (Aktuální)

31. října 2024

Termíny zápisu do studia

První předloženo

7. ledna 2025

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

13. ledna 2025

První zveřejněno (Aktuální)

25. března 2025

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

25. března 2025

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

13. ledna 2025

Naposledy ověřeno

1. ledna 2025

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • NL70778.075.19

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Popis plánu IPD

Zkouška se provádí v jediném centru v Isale

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Gastrointestinální rakoviny

Klinické studie na 5-Fluor-Uracil

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Myanmar

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit