Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

DPD guidet 5-FU præcisionsbehandling hos patienter med mave-tarmkræft (COMBIGaPP)

13. januar 2025 opdateret af: Jan Gerard Maring

En kombination af præ-screening for DPD-mangel ved genotypning/fænotypingsmetoder og farmakokinetik-guidet dosering af 5-FU til præcisionsbehandling for at forhindre alvorlig toksicitet hos patienter med mave-tarmkræft.

Begrundelse:

Fluorouracil (5-FU) anvendes bredt i kemoterapeutiske regimer til behandling af cancer. Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) er et hovedenzym i 5-FU-metabolismevejen. Patienter med en delvis eller fuldstændig DPD-mangel har en stærkt reduceret kapacitet til at metabolisere 5-FU, hvilket kan resultere i alvorlig eller livstruende toksicitet, når de behandles med en standarddosis af fluoropyrimidiner. En delvis DPD-mangel er til stede hos 3-5% af den nordamerikanske og europæiske befolkning. DPD-mangel er oftest forårsaget af genetiske varianter i genet, der koder for DPD (DPYD). De fire DPYD-varianter, der anses for at være mest klinisk relevante og med statistisk signifikant sammenhæng med alvorlig toksicitet, er DPYD*2A (rs3918290, c.1905+1G>A, IVS14+1G>A), c.2846A>T (rs67376798, D949V), c. .1679T>G (rs55886062, DPYD*13, I560S) og c.1236G>A (rs56038477, E412E, i haplotype B3). Prospektiv testning for DPD-mangel kan forhindre alvorlig toksicitet eller dødelighed. Adskillige metoder er blevet foreslået til påvisning af DPD-mangel, baseret på enten genotypebestemmelse af DPYD eller måling af DPD-fænotypen. DPD-mangel er dog ikke den eneste faktor, der er forbundet med variable koncentrationer af 5-FU. 5-FU viser en eksponering-respons-relation mellem systemisk eksponering og kliniske hændelser. Terapeutisk lægemiddelovervågning (TDM) eller farmakokinetik (PK)-guidet dosering af 5-FU betragtes også som et alternativ for at sikre en acceptabel eksponering af 5-FU. Forudgående DPD-screening kombineret med PK-guidet 5-FU-dosering som et værktøj til at tilpasse behandlingen er aldrig blevet undersøgt før. I denne undersøgelse sigter vi mod at undersøge PK af 5-FU for de 4 mest almindelige DPYD genetiske varianter, for bedre at definere en sikker startdosis for 5-FU hos DPD-mangelfulde patienter.

Mål:

Det primære formål med denne undersøgelse er at undersøge clearance af 5-FU for de 4 mest almindelige DPYD genvarianter sammenlignet med clearance af 5-FU hos DPYD vildtype patienter. De sekundære mål med denne undersøgelse er at bestemme toksicitetshyppigheden og omfanget af DPD-mangel som målt ved Uracil Loading Test (ULT) for de 4 mest almindelige DPYD-varianter, for at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​reduceret startdosis af 5-FU i patienter med DPD-mangel, for at demonstrere evnen til at opnå et mål-AUC-område, for at fastslå, at PK-guidet 5-FU-dosering nedsætter forekomst af 5-FU-relaterede toksiciteter, for at fastslå sensitiviteten, specificiteten og prædiktive værdier af DPYD-genotypetesten og for at optimere prøvetagningsmomentet for 5-FU for at minimere patientens ubehag relateret til TDM-procedurer

Studiedesign:

Undersøgelsen er designet som et enkeltcenter prospektivt begyndende kohortestudie. Alle patienter vil blive screenet for DPD-mangel ved DPYD-genotypebestemmelse og opdelt i to grupper; DPYD almindelige varianter og kontrolgruppe. Patienter med DPYD vildtype, men som oplever CTC grad 3-4 toksicitet, vil også blive inkluderet i denne undersøgelse som en toksicitetsgruppe. Patienter vil blive testet med en oral ULT for at identificere deres DPD-fænotype og måle et endogent U/DHU-forhold. Terapeutisk lægemiddelmonitorering vil blive udført for at følge patienters 5-FU plasmakoncentration efter start af kemoterapibehandling. 5-FU plasmakoncentrationer vil blive overvåget, indtil en steady state AUC på 20-30 mg.t/L nås, eller maksimalt 4 behandlingscyklusser er nået.

Undersøgelsespopulation:

Alle mave-tarmkræftpatienter i alderen 18 år og ældre, som er planlagt til behandling med fluoropyrimidinbaseret kemoterapi.

Behandling:

Alle patienter vil blive behandlet med et standard kemoterapiregime for deres respektive mave-tarmkræft. Kun 5-FU baserede regimer vil blive overvejet til denne undersøgelse. Patienterne vil modtage justerede 5-FU-doser baseret på deres tilstand, inklusive kropsoverfladeareal, genaktivitetsscore eller DPD-status og steady state AUC fra den foregående dosis, indtil deres AUC når et målområde. Patienter vil fortsat modtage regelmæssig behandling, så længe det er nødvendigt og/eller tolereres.

Hovedundersøgelsesparametre:

Det primære resultat af undersøgelsen er clearance af 5-FU ved steady state (Clss) målt i ml/min. Blandt cancerpatienter behandlet med 5-FU vil vi sammenligne variationen i clearance mellem de fire almindelige DPYD-variant-allelbærere og DPYD-vildtype-bærere. De sekundære undersøgelsesparametre er forekomsten af ​​5-FU-relaterede toksiciteter, U/DHU-forhold, DPD-fænotype (EM, IM og PM), 5-FU-doser, dosisjustering og tid til at nå mål-AUC (cyklusnummer).

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Intervention / Behandling

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

80

Fase

  • Fase 2

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

      • Zwolle, Holland, 8025 AB
        • Isala Hospital Zwolle

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

  • Voksen
  • Ældre voksen

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • alder 18 år og ældre
  • histologisk bevis for mave-tarmkræft
  • patienten overvejes til behandling med capecitabin eller 5-FU
  • acceptable sikkerhedslaboratorieværdier
  • ECOG ydeevne status 0-2
  • kan og er villig til at give skriftligt informeret samtykke
  • i stand til og villig til at gennemgå blodprøvetagning til DPYD-genotypning, DPD-fænotypning og farmakokinetisk analyse

Ekskluderingskriterier:

  • symptomatiske eller ukontrollerede metastaser i centralnervesystemet
  • patient, der ikke kan underkaste sig den formelle opfølgning af psykologiske, sociale, familiemæssige eller geografiske årsager
  • kvinder, der er gravide eller ammer
  • kvinder, der ikke giver samtykke til at bruge tilstrækkelige præventionsforanstaltninger under undersøgelsen
  • signifikant alvorlig patologi eller enhver ustabil medicinsk tilstand (hjertepatologi ukontrolleret, myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmelding, systemisk aktiv ukontrolleret infektion, cirrhose (Child-Pugh score C), nyresvigt (GFR < 20 ml/min))
  • ethvert forsøgsmiddel inden for 4 uger før tilmelding
  • brug af cimetidin eller sorivudin (på grund af lægemiddelinteraktioner med 5-fluorouracil og capecitabin)

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Andet: Gruppe E, DPYD vildtype kontroller
Patienter uden almindelig DPYD-variant vil blive brugt til denne undersøgelse som kontrolgruppe. Patienterne vil modtage den første 5-FU-dosis baseret på deres kropsoverfladeareal. 5-FU plasmakoncentrationer vil blive målt under cyklus 1. Hvis patienter oplever CTC grad 3-4 toksicitet, vil DPYD sekventering blive udført. Dosisreduktion eller seponering af 5-FU-behandling vil blive overvejet i henhold til lægens skøn.

Patienter uden almindelig DPYD-variant vil blive brugt til denne undersøgelse som kontrolgruppe. Patienterne vil modtage den første 5-FU-dosis baseret på deres kropsoverfladeareal. 5-FU plasmakoncentrationer vil blive målt under cyklus 1. Hvis patienter oplever CTC grad 3-4 toksicitet, vil DPYD sekventering blive udført. Dosisreduktion eller seponering af 5-FU-behandling vil blive overvejet i henhold til lægens skøn.

Patienter med en DPYD-variant vil modtage den første dosis baseret på deres kropsoverfladeareal og genaktivitetsscore i henhold til Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) retningslinjer eller i henhold til lægens beslutning. Patienternes blodprøve vil blive indsamlet, og 5-FU-dosis for den næste cyklus vil blive beregnet i henhold til en modificeret algoritme af Goirand eller i henhold til apotekets skøn. 5-FU plasmakoncentrationer vil blive overvåget, indtil en steady state AUC på 20-30 mg.t/l nås.

Eksperimentel: Gruppe A, DPYD E412E (c.1236G>A; rs56038477) heterozygoter
Patienter vil modtage den første dosis baseret på deres kropsoverfladeareal og genaktivitetsscore i henhold til Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) retningslinjer eller i henhold til lægens beslutning. Patienternes blodprøve vil blive udtaget én gang mindst 4 timer efter starten af ​​perfusionen om morgenen mellem kl. 8 og 10. 5-FU dosis for den næste cyklus vil blive beregnet i henhold til en modificeret algoritme af Goirand eller i henhold til apotekerens skøn. 5-FU plasmakoncentrationer vil blive overvåget, indtil en steady state AUC på 20-30 mg.t/L er nået, eller maksimalt 4 behandlingscyklusser er nået. Hvis patienter oplever CTC grad 3-4 toksicitet, vil DPYD sekventering blive udført. Dosisreduktion eller seponering af 5-FU-behandling vil blive overvejet i henhold til lægens skøn.

Patienter uden almindelig DPYD-variant vil blive brugt til denne undersøgelse som kontrolgruppe. Patienterne vil modtage den første 5-FU-dosis baseret på deres kropsoverfladeareal. 5-FU plasmakoncentrationer vil blive målt under cyklus 1. Hvis patienter oplever CTC grad 3-4 toksicitet, vil DPYD sekventering blive udført. Dosisreduktion eller seponering af 5-FU-behandling vil blive overvejet i henhold til lægens skøn.

Patienter med en DPYD-variant vil modtage den første dosis baseret på deres kropsoverfladeareal og genaktivitetsscore i henhold til Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) retningslinjer eller i henhold til lægens beslutning. Patienternes blodprøve vil blive indsamlet, og 5-FU-dosis for den næste cyklus vil blive beregnet i henhold til en modificeret algoritme af Goirand eller i henhold til apotekets skøn. 5-FU plasmakoncentrationer vil blive overvåget, indtil en steady state AUC på 20-30 mg.t/l nås.

Eksperimentel: Gruppe B, DPYD IVS14 ds+1G>A (*2A; c.1905+1G>A; rs3918290) heterozygoter
Patienter vil modtage den første dosis baseret på deres kropsoverfladeareal og genaktivitetsscore i henhold til Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) retningslinjer eller i henhold til lægens beslutning. Patienternes blodprøve vil blive udtaget én gang mindst 4 timer efter starten af ​​perfusionen om morgenen mellem kl. 8 og 10. 5-FU dosis for den næste cyklus vil blive beregnet i henhold til en modificeret algoritme af Goirand eller i henhold til apotekerens skøn. 5-FU plasmakoncentrationer vil blive overvåget, indtil en steady state AUC på 20-30 mg.t/L er nået, eller maksimalt 4 behandlingscyklusser er nået. Hvis patienter oplever CTC grad 3-4 toksicitet, vil DPYD sekventering blive udført. Dosisreduktion eller seponering af 5-FU-behandling vil blive overvejet i henhold til lægens skøn.

Patienter uden almindelig DPYD-variant vil blive brugt til denne undersøgelse som kontrolgruppe. Patienterne vil modtage den første 5-FU-dosis baseret på deres kropsoverfladeareal. 5-FU plasmakoncentrationer vil blive målt under cyklus 1. Hvis patienter oplever CTC grad 3-4 toksicitet, vil DPYD sekventering blive udført. Dosisreduktion eller seponering af 5-FU-behandling vil blive overvejet i henhold til lægens skøn.

Patienter med en DPYD-variant vil modtage den første dosis baseret på deres kropsoverfladeareal og genaktivitetsscore i henhold til Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) retningslinjer eller i henhold til lægens beslutning. Patienternes blodprøve vil blive indsamlet, og 5-FU-dosis for den næste cyklus vil blive beregnet i henhold til en modificeret algoritme af Goirand eller i henhold til apotekets skøn. 5-FU plasmakoncentrationer vil blive overvåget, indtil en steady state AUC på 20-30 mg.t/l nås.

Eksperimentel: Gruppe C, DPYD D949V (c.2846A>T; rs67376798) heterozygoter
Patienter vil modtage den første dosis baseret på deres kropsoverfladeareal og genaktivitetsscore i henhold til Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) retningslinjer eller i henhold til lægens beslutning. Patienternes blodprøve vil blive udtaget én gang mindst 4 timer efter starten af ​​perfusionen om morgenen mellem kl. 8 og 10. 5-FU dosis for den næste cyklus vil blive beregnet i henhold til en modificeret algoritme af Goirand eller i henhold til apotekerens skøn. 5-FU plasmakoncentrationer vil blive overvåget, indtil en steady state AUC på 20-30 mg.t/L er nået, eller maksimalt 4 behandlingscyklusser er nået. Hvis patienter oplever CTC grad 3-4 toksicitet, vil DPYD sekventering blive udført. Dosisreduktion eller seponering af 5-FU-behandling vil blive overvejet i henhold til lægens skøn.

Patienter uden almindelig DPYD-variant vil blive brugt til denne undersøgelse som kontrolgruppe. Patienterne vil modtage den første 5-FU-dosis baseret på deres kropsoverfladeareal. 5-FU plasmakoncentrationer vil blive målt under cyklus 1. Hvis patienter oplever CTC grad 3-4 toksicitet, vil DPYD sekventering blive udført. Dosisreduktion eller seponering af 5-FU-behandling vil blive overvejet i henhold til lægens skøn.

Patienter med en DPYD-variant vil modtage den første dosis baseret på deres kropsoverfladeareal og genaktivitetsscore i henhold til Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) retningslinjer eller i henhold til lægens beslutning. Patienternes blodprøve vil blive indsamlet, og 5-FU-dosis for den næste cyklus vil blive beregnet i henhold til en modificeret algoritme af Goirand eller i henhold til apotekets skøn. 5-FU plasmakoncentrationer vil blive overvåget, indtil en steady state AUC på 20-30 mg.t/l nås.

Eksperimentel: Gruppe D, DPYD I560S (*13; c.1679T>G; rs55886062) heterozygoter
Patienter vil modtage den første dosis baseret på deres kropsoverfladeareal og genaktivitetsscore i henhold til Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) retningslinjer eller i henhold til lægens beslutning. Patienternes blodprøve vil blive udtaget én gang mindst 4 timer efter starten af ​​perfusionen om morgenen mellem kl. 8 og 10. 5-FU dosis for den næste cyklus vil blive beregnet i henhold til en modificeret algoritme af Goirand eller i henhold til apotekerens skøn. 5-FU plasmakoncentrationer vil blive overvåget, indtil en steady state AUC på 20-30 mg.t/L er nået, eller maksimalt 4 behandlingscyklusser er nået. Hvis patienter oplever CTC grad 3-4 toksicitet, vil DPYD sekventering blive udført. Dosisreduktion eller seponering af 5-FU-behandling vil blive overvejet i henhold til lægens skøn.

Patienter uden almindelig DPYD-variant vil blive brugt til denne undersøgelse som kontrolgruppe. Patienterne vil modtage den første 5-FU-dosis baseret på deres kropsoverfladeareal. 5-FU plasmakoncentrationer vil blive målt under cyklus 1. Hvis patienter oplever CTC grad 3-4 toksicitet, vil DPYD sekventering blive udført. Dosisreduktion eller seponering af 5-FU-behandling vil blive overvejet i henhold til lægens skøn.

Patienter med en DPYD-variant vil modtage den første dosis baseret på deres kropsoverfladeareal og genaktivitetsscore i henhold til Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) retningslinjer eller i henhold til lægens beslutning. Patienternes blodprøve vil blive indsamlet, og 5-FU-dosis for den næste cyklus vil blive beregnet i henhold til en modificeret algoritme af Goirand eller i henhold til apotekets skøn. 5-FU plasmakoncentrationer vil blive overvåget, indtil en steady state AUC på 20-30 mg.t/l nås.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
5-Fluorouracil farmakokinetik
Tidsramme: Fra tilmelding til slutningen af ​​behandlingscyklus 4 (længden af ​​hver cyklus er 14 dage)
Det primære formål med denne undersøgelse er at undersøge clearance af 5-FU ved steady state (Clss) for de 4 mest almindelige DPYD genvarianter sammenlignet med clearance af 5-FU ved steady state (Clss) hos DPYD vildtype patienter og clearance af 5-FU ved steady state (Clss) hos antaget DPYD vildtype patienter med tidlig grad 3-4 toksicitet for bedre at definere en sikker startdosis for 5-FU hos patienter med DPD-mangel.
Fra tilmelding til slutningen af ​​behandlingscyklus 4 (længden af ​​hver cyklus er 14 dage)

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
5-FU dosis nødvendig for at nå mål-AUC
Tidsramme: Fra tilmelding til slutningen af ​​behandlingscyklus 4 (længden af ​​hver cyklus er 14 dage)
Den absolutte 5-FU-dosis i mg, der er nødvendig for at nå en mål-AUC på 20-30 mg.t/L Dosisområdet i hver DPYD-undergruppe vil blive bestemt
Fra tilmelding til slutningen af ​​behandlingscyklus 4 (længden af ​​hver cyklus er 14 dage)
Resultat af DPD-fænotyping
Tidsramme: Fra tilmelding til slutningen af ​​behandlingscyklus 4 (længden af ​​hver cyklus er 14 dage)

Omfanget af DPD-mangel målt ved uracil/dihydrouracil (U/DHU)-forholdet efter oral indtagelse af 1000 mg uracil (uracil-belastningstest). Et forhold over tærskelværdien på 2,4 betragtes som DPD-mangelfuldt.

Intervallet af U/DHU-forhold vil blive bestemt for hver DPYD-undergruppe.

Fra tilmelding til slutningen af ​​behandlingscyklus 4 (længden af ​​hver cyklus er 14 dage)
Sikkerhed og tolerabilitet
Tidsramme: Fra tilmelding til slutningen af ​​behandlingscyklus 4 (længden af ​​hver cyklus er 14 dage)

Sikkerheden og tolerabiliteten af ​​en reduceret startdosis af 5-FU hos gastrointestinale cancerpatienter med DPD-mangel målt ved CTC-AE v5 toksicitetsgradering.

Antallet af patienter i hver DPYD-undergruppe med CTC-AE grad 3 eller højere vil blive bestemt.

Fra tilmelding til slutningen af ​​behandlingscyklus 4 (længden af ​​hver cyklus er 14 dage)
Antal cyklusser for at nå mål-AUC
Tidsramme: Fra tilmelding til slutningen af ​​behandlingscyklus 4 (længden af ​​hver cyklus er 14 dage)
Antallet af cyklusser, der er nødvendige for at opnå et mål-AUC-område på 20-30 mg.t/L efter en justeret 5-FU dosis
Fra tilmelding til slutningen af ​​behandlingscyklus 4 (længden af ​​hver cyklus er 14 dage)
Sensitivitet, specificitet og prædiktiv værdi af DPYD-genotypning
Tidsramme: Fra tilmelding til slutningen af ​​behandlingscyklus 4 (længden af ​​hver cyklus er 14 dage)
Beregning af sensitivitet, specificitet og prædiktive værdier af DPYD-genotypetesten, baseret på både forekomsten af ​​uventet CTC-AE-toksicitet > grad 3 og påvisningen af ​​sjældne DPYD-varianter påvist med DNA-sekventering i vildtype-genotypepatienter.
Fra tilmelding til slutningen af ​​behandlingscyklus 4 (længden af ​​hver cyklus er 14 dage)
Optimering af 5-FU blodprøvetagning
Tidsramme: Fra tilmelding til slutningen af ​​behandlingscyklus 4 (længden af ​​hver cyklus er 14 dage)
Estimering af det mest bekvemme prøveudtagningsmoment (i timer) efter start af 5-FU kontinuerlig infusion for at minimere patientens ubehag relateret til TDM-procedurer
Fra tilmelding til slutningen af ​​behandlingscyklus 4 (længden af ​​hver cyklus er 14 dage)

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

2. februar 2020

Primær færdiggørelse (Faktiske)

22. august 2023

Studieafslutning (Faktiske)

31. oktober 2024

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

7. januar 2025

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

13. januar 2025

Først opslået (Faktiske)

25. marts 2025

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

25. marts 2025

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

13. januar 2025

Sidst verificeret

1. januar 2025

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

IPD-planbeskrivelse

Forsøget udføres enkeltcenter ved Isala

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Gastrointestinale kræft

Kliniske forsøg med 5-fluor-uracil

Abonner