O papel da gordura ectópica e do risco de ataque cardíaco no HIV (BHIVA)

As PVVIH têm um risco aumentado de desenvolver doenças cardiovasculares em comparação com pacientes seronegativos com risco correspondente. A DCV é uma das principais causas de morbidade e mortalidade em PVVIH e aumenta a carga sobre os sistemas de saúde. Um modelo sugeriu que a idade média das PVVIH aumentará de 43,9 anos em 2010 para 56,6 anos em 2030, com 78% a serem diagnosticados com DCV. Foi demonstrado que as ferramentas tradicionais de predicação de risco apresentam mau desempenho nesta coorte de pacientes.

Este risco aumentado pode ser causado por vários fatores. Os mecanismos relacionados com vírus, a TARV e o aumento da prevalência de factores de risco tradicionais (tabagismo, má alimentação, estilo de vida sedentário) actuam de forma sinérgica para aumentar o risco cardiovascular observado em pacientes VIH-positivos. Dados recentes centraram-se no papel do metabolismo energético como motor mecanicista deste risco excessivo. Sabe-se que proteínas acessórias do vírus e certos agentes antirretrovirais induzem disfunção dos adipócitos através da redução da diferenciação de pré-adipócitos, sensibilidade silenciada à insulina, aumento da lipólise e estresse mitocondrial. O efeito líquido destas alterações promove o armazenamento “central” de energia (ácidos gordos) no VAT e na gordura ectópica, cujos principais locais são o parênquima hepático (DHGNA) e o EAT.

Tanto a NAFLD como a EAT são cada vez mais reconhecidas como factores de risco para DCV tanto em grupos de PVVIH como em grupos seronegativos. As PVVIH têm 25% mais probabilidade de desenvolver DHGNA com peso corporal normal em comparação com grupos seronegativos. O nosso trabalho, e outros, demonstraram uma associação significativa de DHGNA em PVVIH, mas menos em grupos seronegativos. Foi novamente demonstrado que o volume EAT está associado a DCV na população em geral. A EAT compartilha uma microcirculação comum com as artérias coronárias epicárdicas e exerce influência na função vascular através da secreção de adipocinas, tamponamento de ácidos graxos e secreção de citocinas inflamatórias. A estreita relação anatômica entre o EAT e as artérias coronárias epicárdicas pode indicar um novo substrato para a aterogênese no contexto da disfunção do EAT. Mais uma vez, nosso trabalho demonstrou uma associação fortemente significativa entre o volume de EAT e a ocorrência de DCV.

Estudos de imagem emergentes estão utilizando MRS cardíaca para medir metabólitos intramiocárdicos e associações com saúde e doença. A MRS cardíaca oferece a capacidade de co-localizar a anatomia cardíaca, a composição dos tecidos e o desempenho energético in vivo, proporcionando a capacidade de estudar a fisiopatologia e a biologia celular da síndrome metabólica, do metabolismo da glicose e da deposição de gordura ectópica. O Phosphorus MRS permite a quantificação do cálculo da relação fosfocreatina/ATP (PCr/ATP), que é um marcador do estado energético do miocárdio. Usando espectroscopia de RM de fósforo, foi encontrado comprometimento do substrato energético miocárdico na cardiomiopatia diabética. Também tem sido utilizado para estudar os efeitos dos inibidores do SGLT2 na utilização do substrato energético cardíaco. A espectroscopia de Proton MR permite a quantificação de triglicerídeos intracelulares, o que permite uma avaliação mais aprofundada do estado metabólico do tecido cardíaco. Trabalhos anteriores demonstraram aumento da esteatose cardíaca, na espectroscopia de RM cardíaca, em pacientes HIV positivos em comparação com pacientes HIV negativos. O aumento da esteatose cardíaca em mulheres seropositivas foi associado a evidência de disfunção diastólica cardíaca. O uso de MRS (próton e 31-P) para estudar o impacto de intervenções terapêuticas na gordura ectópica nunca foi estudado no HIV.

A TC cardiovascular é uma importante modalidade de imagem com ampla utilidade clínica e de pesquisa. Ele tem a capacidade de informar múltiplas métricas de DCV, incluindo volume total de placa, volume de placa não calcificada, escore de cálcio (escore de Agatston), morfologia da placa e classificação de estenose. A utilização destas medidas como substitutos do risco de DCV tem sido amplamente utilizada nas últimas duas décadas. Esta modalidade de imagem é de importância crítica para a pesquisa de HIV/DCV, uma vez que os ensaios realizados para resultados de DCV não são viáveis.

Avanços recentes em biomarcadores relacionados à saúde dos adipócitos e DHGNA são de interesse significativo em PVHIV. Foi demonstrado que a fetuína A está associada à calcificação vascular em pessoas com obesidade, DHGNA e síndrome metabólica. A adiponectina é outro biomarcador que está intimamente associado à saúde dos adipócitos e à resistência à insulina.

Medidas multiparamétricas de gordura ectópica (MRS, Fiborscan), estrutura e função cardíaca (CMR), biomarcadores de saúde de adipócitos (usando tecido, soro e plasma) em associação com risco de DCV não foram estudadas no mesmo cenário. Projetamos esta análise transversal detalhada comparando PVHIV com grupos gerais de risco correspondente para informar sobre o papel da gordura ectópica na DCV em PVHIV. Isto é de importância crítica para obter uma visão mecanicista do risco excessivo de DCV observado em PVVIH, ao mesmo tempo que fornece potenciais alvos terapêuticos para medicamentos emergentes.

A crescente morbilidade e mortalidade que as DCV representam neste grupo de idosos é uma preocupação premente. Representa um desafio económico emergente na saúde para os já sobrecarregados sistemas de saúde ocidentais. Compreender os fatores mecanísticos específicos do HIV que determinam o risco excessivo de DCV e os potenciais alvos terapêuticos é, portanto, altamente desejável. Nossos dados e outros sugerem um papel importante para o metabolismo energético alterado, causando aumento da deposição de gordura ectópica. O desenvolvimento e realização de terapêuticas específicas, que reduzam a gordura ectópica e visceral, é de grande interesse para estratégias de redução de risco especificamente para PVHIV. É necessária uma maior compreensão da ligação entre gordura ectópica e DCV antes de iniciar ensaios clínicos randomizados para esses agentes. Projetamos uma análise transversal abrangente investigando as associações de gordura ectópica e visceral (medidas múltiplas), lipídios intramiocárdicos (espectroscopia de RM cardíaca), estrutura e função cardíaca (CMR), biomarcadores específicos do metabolismo energético (biomarcadores séricos/plasmáticos), saúde dos adipócitos (tecido) com DCV incidente (TC cardiovascular) em indivíduos HIV positivos e HIV negativos/população geral.

O uso de múltiplas medidas de gordura ectópica, incluindo biomarcadores para a saúde dos adipócitos no soro e nos tecidos, com incidência de DCV não foi feito antes. Prevemos que os dados gerados a partir deste estudo informarão cálculos de poder para futuros estudos de controle randomizados que investigam o uso de terapêutica na redução de gordura ectópica em PVHIV.

Projetamos um estudo transversal para avaliar a relação entre o volume de EAT e o risco de DCV em PVHIV e na população em geral. Os participantes serão recrutados no serviço regional de HIV hospedado pelo LUHFT. Os participantes HIV negativos/população geral serão recrutados dentre aqueles submetidos à angiografia coronária por TC.

O estudo envolverá 50 indivíduos HIV-positivos e 50 indivíduos em geral. Indivíduos HIV-positivos serão recrutados em clínicas de acompanhamento e terão doença por HIV estável (VL<40 cópias/ml) e contagens de CD4 >200 células/mm3 por um período mínimo de 1 ano. Todos os sujeitos serão obrigados a ler o folheto de informações do paciente e assinar o formulário de consentimento antes da inscrição no estudo. Os participantes serão estratificados em risco baixo (n=10), moderado (n=20) e alto (n=20) de acordo com métodos de pontuação tradicionais. Também incluiremos nesses números 20 indivíduos com ganho de peso documentado em regimes INSTI.