Die Rolle von ektopischem Fett und Herzinfarktrisiko bei HIV (BHIVA)

HIV-infizierte Menschen haben im Vergleich zu HIV-negativen Patienten mit gleichem Risiko ein erhöhtes Risiko, an Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu erkranken. Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität bei Menschen mit HIV und erhöhen die Belastung für die Gesundheitssysteme. Ein Modell geht davon aus, dass das Durchschnittsalter von HIV-Infizierten von 43,9 Jahren im Jahr 2010 auf 56,6 Jahre im Jahr 2030 steigen wird, wobei bei 78 % eine Herz-Kreislauf-Erkrankung diagnostiziert wird. Es hat sich gezeigt, dass herkömmliche Tools zur Risikovorhersage in dieser Patientenkohorte eine schlechte Leistung erbringen.

Dieses erhöhte Risiko kann auf mehrere Faktoren zurückzuführen sein. Virale Mechanismen, ART und die erhöhte Prävalenz traditioneller Risikofaktoren (Rauchen, schlechte Ernährung, Bewegungsmangel) wirken synergetisch und erhöhen das kardiovaskuläre Risiko bei HIV-positiven Patienten. Aktuelle Daten haben sich auf die Rolle des Energiestoffwechsels als mechanistischer Treiber für dieses übermäßige Risiko konzentriert. Es ist bekannt, dass akzessorische Proteine ​​des Virus und bestimmte antiretrovirale Wirkstoffe eine Funktionsstörung der Adipozyten durch eine Verringerung der Differenzierung der Präadipozyten, eine gedämpfte Insulinsensitivität, eine erhöhte Lipolyse und mitochondrialen Stress auslösen. Der Nettoeffekt dieser Veränderungen fördert die „zentrale“ Speicherung von Energie (Fettsäuren) in VAT und ektopischem Fett, deren Hauptstandorte das Leberparenchym (NAFLD) und EAT sind.

Sowohl NAFLD als auch EAT werden zunehmend als Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowohl bei Menschen mit HIV als auch bei HIV-negativen Gruppen erkannt. Bei Menschen mit HIV ist die Wahrscheinlichkeit, bei normalem Körpergewicht eine NAFLD zu entwickeln, um 25 % höher als bei HIV-negativen Gruppen. Unsere und andere Arbeiten haben einen signifikanten Zusammenhang von NAFLD bei Menschen mit HIV gezeigt, jedoch weniger bei HIV-negativen Gruppen. Es wurde erneut nachgewiesen, dass das EAT-Volumen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Allgemeinbevölkerung zusammenhängt. EAT teilt eine gemeinsame Mikrozirkulation mit den epikardialen Koronararterien und übt Einfluss auf die Gefäßfunktion durch Adipokin-Sekretion, Pufferung von Fettsäuren und Sekretion von entzündlichen Zytokinen aus. Die enge anatomische Beziehung zwischen EAT und den epikardialen Koronararterien könnte auf ein neues Substrat für die Atherogenese im Zusammenhang mit EAT-Dysfunktionen hinweisen. Auch hier hat unsere Arbeit einen stark signifikanten Zusammenhang zwischen dem EAT-Volumen und dem Auftreten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen gezeigt.

Neue Bildgebungsstudien nutzen kardiale MRS, um intramyokardiale Metaboliten und Zusammenhänge mit Gesundheit und Krankheit zu messen. Die kardiale MRS bietet die Möglichkeit, die Anatomie des Herzens, die Gewebezusammensetzung und die energetische Leistung in vivo gemeinsam zu lokalisieren und so die Pathophysiologie und Zellbiologie des metabolischen Syndroms, des Glukosestoffwechsels und der ektopischen Fettablagerung zu untersuchen. Phosphor-MRS ermöglicht die Quantifizierung der Berechnung des Verhältnisses von Phosphokreatin zu ATP (PCr/ATP), das ein Marker für den energetischen Zustand des Myokards ist. Mithilfe der Phosphor-MR-Spektroskopie wurde bei diabetischer Kardiomyopathie eine Beeinträchtigung des myokardialen Energiesubstrats festgestellt. Es wurde auch verwendet, um die Auswirkungen von SGLT2-Inhibitoren auf die Nutzung des Herzenergiesubstrats zu untersuchen. Die Protonen-MR-Spektroskopie ermöglicht die Quantifizierung intrazellulärer Triglyceride, was eine weitere Beurteilung des Stoffwechselstatus des Herzgewebes ermöglicht. Frühere Arbeiten haben mittels kardialer MR-Spektroskopie eine erhöhte Herzsteatose bei HIV-positiven Patienten im Vergleich zu HIV-negativen Patienten gezeigt. Bei HIV-positiven Frauen war eine erhöhte Herzsteatose mit Anzeichen einer kardialen diastolischen Dysfunktion verbunden. Der Einsatz von MRS (Proton und 31-P) zur Untersuchung der Auswirkungen therapeutischer Interventionen auf ektopisches Fett wurde bei HIV noch nie untersucht.

Die kardiovaskuläre CT ist ein wichtiges Bildgebungsverfahren mit weitreichendem Nutzen für Klinik und Forschung. Es ist in der Lage, Informationen über mehrere CVD-Metriken zu liefern, darunter das gesamte Plaquevolumen, das nicht verkalkte Plaquevolumen, den Kalzium-Score (Agatston-Score), die Plaque-Morphologie und die Stenose-Einstufung. Der Einsatz dieser Messgrößen als Ersatz für das CVD-Risiko wurde in den letzten zwei Jahrzehnten intensiv genutzt. Diese Bildgebungsmodalität ist für die HIV/CVD-Forschung von entscheidender Bedeutung, da Studien, die auf CVD-Ergebnisse ausgerichtet sind, nicht durchführbar sind.

Die jüngsten Fortschritte bei Biomarkern im Zusammenhang mit der Gesundheit von Adipozyten und NAFLD sind für Menschen mit HIV und HIV von erheblichem Interesse. Es wurde gezeigt, dass Fetuin A bei Patienten mit Fettleibigkeit, NAFLD und metabolischem Syndrom mit Gefäßverkalkung in Zusammenhang steht. Adiponektin ist ein weiterer Biomarker, der eng mit der Gesundheit der Adipozyten und der Insulinresistenz verbunden ist.

Multiparametrische Messungen von ektopischem Fett (MRS, Fiborscan), Herzstruktur und -funktion (CMR) sowie Biomarkern für die Adipozytengesundheit (unter Verwendung von Gewebe, Serum und Plasma) im Zusammenhang mit dem CVD-Risiko wurden im gleichen Umfeld nicht untersucht. Wir haben diese detaillierte Querschnittsanalyse entworfen, in der Menschen mit HIV und HIV mit risikoangepassten allgemeinen Gruppen verglichen werden, um Informationen über die Rolle von ektopischem Fett bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Menschen mit HIV zu erhalten. Dies ist von entscheidender Bedeutung, um mechanistische Einblicke in das erhöhte CVD-Risiko bei Menschen mit HIV zu gewinnen und gleichzeitig potenzielle therapeutische Angriffspunkte für neue Medikamente bereitzustellen.

Die zunehmende Morbidität und Mortalität, die Herz-Kreislauf-Erkrankungen in dieser Altersgruppe darstellen, gibt Anlass zu dringender Sorge. Es stellt eine neue gesundheitsökonomische Herausforderung für die bereits überlasteten westlichen Gesundheitssysteme dar. Daher ist es äußerst wünschenswert, die HIV-spezifischen mechanistischen Treiber des übermäßigen CVD-Risikos und potenzielle therapeutische Ziele zu verstehen. Unsere und andere Daten deuten darauf hin, dass ein veränderter Energiestoffwechsel, der zu einer erhöhten ektopischen Fettablagerung führt, eine wichtige Rolle spielt. Die Entwicklung und Umsetzung spezifischer Therapeutika, die ektopisches und viszerales Fett reduzieren, ist für Risikominderungsstrategien speziell für Menschen mit HIV und HIV von großem Interesse. Vor Beginn randomisierter Kontrollstudien für diese Wirkstoffe ist ein tieferes Verständnis des Zusammenhangs zwischen ektopischem Fett und Herz-Kreislauf-Erkrankungen erforderlich. Wir haben eine umfassende Querschnittsanalyse entwickelt, die die Zusammenhänge zwischen ektopischem und viszeralem Fett (mehrere Messungen), intramyokardialem Lipid (kardiale MR-Spektroskopie), Herzstruktur und -funktion (CMR), für den Energiestoffwechsel spezifischen Biomarkern (Serum-/Plasma-Biomarker) und Gesundheit der Adipozyten (Gewebe) mit inzidenter Herz-Kreislauf-Erkrankung (kardiovaskuläre CT) bei HIV-positiven und HIV-negativen Personen bzw. Personen in der Allgemeinbevölkerung.

Die Verwendung mehrerer Messungen von ektopischem Fett, einschließlich Biomarkern für die Adipozytengesundheit in Serum und Gewebe, bei Vorfällen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurde bisher noch nicht durchgeführt. Wir gehen davon aus, dass die aus dieser Studie generierten Daten in die Leistungsberechnungen für zukünftige randomisierte Kontrollstudien einfließen werden, in denen der Einsatz von Therapeutika zur Reduzierung von ektopischem Fett bei Menschen mit HIV untersucht wird.

Wir haben eine Querschnittsstudie entworfen, um den Zusammenhang zwischen EAT-Volumen und CVD-Risiko bei Menschen mit HIV und in der Allgemeinbevölkerung zu bewerten. Die Teilnehmer werden aus dem regionalen HIV-Dienst rekrutiert, der von LUHFT gehostet wird. HIV-negative Teilnehmer/Teilnehmer aus der allgemeinen Bevölkerung werden aus denjenigen rekrutiert, die sich einer CT-Koronar-Angiographie unterziehen.

An der Studie werden 50 HIV-positive Probanden und 50 allgemeine Probanden teilnehmen. HIV-positive Probanden werden aus Folgekliniken rekrutiert und haben eine stabile HIV-Erkrankung (VL <40 Kopien/ml) und CD4-Zahlen > 200 Zellen/mm3 für mindestens 1 Jahr. Alle Probanden müssen die Patienteninformationsbroschüre lesen und die Einverständniserklärung unterzeichnen, bevor sie sich für die Studie anmelden. Die Teilnehmer werden gemäß traditionellen Bewertungsmethoden in niedriges (n=10), mittleres (n=20) und hohes (n=20) Risiko eingeteilt. Wir werden in diese Zahlen auch 20 Probanden mit dokumentierter Gewichtszunahme unter INSTI-Regimen einbeziehen.