Rollen af ​​ektopisk fedt og risiko for hjerteanfald i HIV (BHIVA)

PLWHIV har en øget risiko for at udvikle kardiovaskulær sygdom sammenlignet med risikomatchede HIV-negative patienter. CVD er en førende årsag til sygelighed og dødelighed i PLWHIV og stigende byrde på sundhedssystemerne. En model har foreslået, at medianalderen for PLWHIV vil stige fra 43,9 år i 2010 til 56,6 år i 2030, hvor 78% bliver diagnosticeret med CVD. Traditionelle risikoprædikationsværktøjer har vist sig at fungere dårligt i denne patientkohorte.

Denne øgede risiko kan være drevet af flere faktorer. Virale relaterede mekanismer, ART og øget forekomst af traditionelle risikofaktorer (rygning, dårlig kost, stillesiddende livsstil) virker på en synergistisk måde for at øge den kardiovaskulære risiko, der ses hos HIV-positive patienter. Nylige data har fokuseret på energimetabolismens rolle som en mekanistisk drivkraft for denne overskydende risiko. Tilbehørsproteiner fra virussen og visse antiretrovirale midler er kendt for at inducere adipocytdysfunktion gennem reduktion af præ-adipocytdifferentiering, dæmpet insulinfølsomhed, øget lipolyse og mitokondriel stress. Nettoeffekten af ​​disse ændringer fremmer 'central' lagring af energi (fedtsyrer) i moms og ektopisk fedt, hvoraf de vigtigste steder er leverparenkym (NAFLD) og EAT.

Både NAFLD og EAT anerkendes i stigende grad som risikofaktorer for CVD i både PLWHIV og HIV-negative grupper. PLWHIV er 25 % mere tilbøjelige til at udvikle NAFLD ved normal kropsvægt sammenlignet med HIV-negative grupper. Vores arbejde og andre har vist en betydelig sammenhæng mellem NAFLD i PLWHIV, men mindre i HIV-negative grupper. EAT-volumen har igen vist sig at være forbundet med CVD i almindelige populationer. EAT deler en fælles mikrocirkulation med de epikardielle kranspulsårer og udøver indflydelse på vaskulær funktion gennem adipokinsekretion, buffering af fedtsyrer og sekretion af inflammatoriske cytokiner. Det tætte anatomiske forhold mellem EAT og de epikardielle kranspulsårer kan indikere et nyt substrat for atherogenese i sammenhæng med EAT-dysfunktion. Igen har vores arbejde vist en stærkt signifikant sammenhæng mellem EAT-volumen og hændelse CVD.

Nye billeddannelsesundersøgelser bruger hjerte-MRS til at måle intramyokardiemetabolitter og sammenhænge med sundhed og sygdom. Cardiac MRS giver evnen til at co-lokalisere hjertets anatomi, vævssammensætning og energetisk ydeevne in vivo, hvilket giver mulighed for at studere patofysiologien og cellebiologien af ​​metabolisk syndrom, glukosemetabolisme og ektopisk fedtaflejring. Phosphorus MRS muliggør kvantificering af beregning af phosphocreatin til ATP-forholdet (PCr/ATP), som er en markør for myokardiets energiske tilstand. Ved anvendelse af fosfor MR-spektroskopi er der fundet myokardieenergisk substratkompromis ved diabetisk kardiomyopati. Det er også blevet brugt til at studere virkningerne af SGLT2-hæmmere på hjerteenergisubstratudnyttelse. Proton MR-spektroskopi muliggør kvantificering af intracellulært triglycerid, hvilket tillader yderligere vurdering af hjertevævets metaboliske status. Tidligere arbejde har påvist øget kardial steatose, på hjerte-MR-spektroskopi, hos HIV-positive patienter sammenlignet med HIV-negative patienter. HIV-positive kvinder øget hjertesteatose var forbundet med tegn på hjertediastolisk dysfunktion. Brugen af ​​MRS (proton og 31-P) til at studere virkningen af ​​terapeutiske indgreb på ektopisk fedt er aldrig blevet undersøgt i HIV.

Kardiovaskulær CT er en vigtig billeddannende modalitet med udbredt klinisk og forskningsmæssig anvendelighed. Den har evnen til at informere om flere målinger af CVD, herunder total plaquevolumen, ikke-kalcificeret plakvolumen, calciumscore (Agatston-score), plakmorfologi og stenoseklassificering. Brugen af ​​disse foranstaltninger som surrogater for CVD-risiko er blevet brugt i vid udstrækning i de sidste to årtier. Denne billeddiagnostiske modalitet er af afgørende betydning for HIV/CVD-forskning, da forsøg drevet af CVD-resultater ikke er gennemførlige.

Nylige fremskridt inden for biomarkører relateret til adipocyt sundhed og NAFLD er af betydelig interesse i PLWHIV. Fetuin A har vist sig at være forbundet med vaskulær forkalkning hos personer med fedme, NAFLD og metabolisk syndrom. Adiponectin er en anden biomarkør, som er tæt forbundet med adipocyt sundhed og insulinresistens.

Multiparametriske målinger af ektopisk fedt (MRS, Fiborscan), hjertestruktur og funktion (CMR), adipocytsundhedsbiomarkører (ved brug af væv, serum og plasma) i forbindelse med CVD-risiko er ikke blevet undersøgt i samme miljø. Vi har designet denne detaljerede tværsnitsanalyse, der sammenligner PLWHIV med risikomatchede generelle grupper for at informere om ektopisk fedts rolle i CVD i PLWHIV. Dette er af afgørende betydning for at få mekanistisk indsigt i den overskydende CVD-risiko set i PLWHIV, samtidig med at det giver potentielle terapeutiske mål for nye lægemidler.

Den stigende sygelighed og dødelighed, som CVD repræsenterer i denne aldrende gruppe, giver anledning til presserende bekymring. Det repræsenterer en voksende sundhedsøkonomisk udfordring for allerede strakte vestlige sundhedssystemer. Det er derfor yderst ønskeligt at forstå HIV-specifikke mekanistiske drivkræfter bag den overskydende CVD-risiko og potentielle terapeutiske mål. Vores data og andre tyder på en vigtig rolle for ændret energimetabolisme, der forårsager øget ektopisk fedtaflejring. Udviklingen og realiseringen af ​​specifikke terapier, der reducerer ektopisk og visceralt fedt, er af stor interesse for risikoreduktionsstrategier specifikt for PLWHIV. Yderligere forståelse af sammenhængen mellem ektopisk fedt og CVD er påkrævet, før man går i gang med randomiserede kontrolforsøg for disse midler. Vi har designet en omfattende tværsnitsanalyse, der undersøger sammenhængene mellem ektopisk og visceralt fedt (flere mål), intramyokardiet lipid (hjerte MR-spektroskopi), hjertestruktur og funktion (CMR), biomarkører, der er specifikke for energimetabolisme (serum/plasma biomarkører), adipocyt sundhed (væv) med hændelig CVD (kardiovaskulær CT) hos HIV-positive og HIV-negative / generel befolkning individer.

Brugen af ​​flere mål for ektopisk fedt, herunder biomarkører for adipocyt sundhed i serum og væv, med hændelig CVD er ikke blevet gjort før. Vi forventer, at de data, der er genereret fra denne undersøgelse, vil informere om effektberegninger til fremtidige randomiserede kontrolundersøgelser, der undersøger brugen af ​​terapeutika på ektopisk fedtreduktion i PLWHIV.

Vi har designet et tværsnitsstudie for at vurdere forholdet mellem EAT-volumen og CVD-risiko i PLWHIV og generelle populationer. Deltagerne vil blive rekrutteret fra den regionale HIV-tjeneste, som LUHFT er vært for. HIV-negative/generelle befolkningsdeltagere vil blive rekrutteret fra dem, der gennemgår CT koronar angiografi.

Undersøgelsen vil involvere 50 hiv-positive forsøgspersoner og 50 almene forsøgspersoner. HIV-positive forsøgspersoner vil blive rekrutteret fra opfølgningsklinikker og vil have stabil HIV-sygdom (VL<40 kopier/ml) og CD4-tal >200 celler/mm3 i minimum 1 år. Alle forsøgspersoner vil blive bedt om at læse patientinformationsfolderen og underskrive samtykkeerklæringen før tilmelding til undersøgelsen. Deltagerne vil blive stratificeret i lav (n=10), moderat (n=20) og høj (n=20) risiko i henhold til traditionelle scoringsmetoder. Vi vil også inden for disse tal inkludere 20 forsøgspersoner med dokumenteret vægtøgning på INSTI-regimer.