Role ektopického tuku a rizika srdečního infarktu u HIV (BHIVA)

PLWHIV mají zvýšené riziko rozvoje kardiovaskulárního onemocnění ve srovnání s rizikovými HIV-negativními pacienty. KVO je hlavní příčinou nemocnosti a úmrtnosti u PLWHIV a rostoucí zátěží pro systémy zdravotní péče. Jeden model naznačil, že střední věk PLWHIV se zvýší ze 43,9 let v roce 2010 na 56,6 let v roce 2030, přičemž 78 % bude diagnostikováno s KVO. Ukázalo se, že tradiční nástroje predikace rizika v této kohortě pacientů fungují špatně.

Toto zvýšené riziko může být způsobeno několika faktory. Mechanismy související s viry, ART a zvýšená prevalence tradičních rizikových faktorů (kouření, špatná strava, sedavý životní styl) působí synergickým způsobem ke zvýšení kardiovaskulárního rizika pozorovaného u HIV pozitivních pacientů. Nedávná data se zaměřila na roli energetického metabolismu jako mechanického hnacího mechanismu tohoto nadměrného rizika. Je známo, že pomocné proteiny viru a určitá antiretrovirová činidla vyvolávají dysfunkci adipocytů prostřednictvím snížení pre-adipocytové diferenciace, utlumené citlivosti na inzulín, zvýšené lipolýzy a mitochondriálního stresu. Čistý efekt těchto změn podporuje „centrální“ ukládání energie (mastných kyselin) do DPH a ektopického tuku, jejichž hlavními místy jsou jaterní parenchym (NAFLD) a EAT.

Jak NAFLD, tak EAT jsou stále více uznávány jako rizikové faktory KVO u skupin PLWHIV i HIV negativních. PLWHIV mají o 25 % vyšší pravděpodobnost rozvoje NAFLD při normální tělesné hmotnosti ve srovnání s HIV-negativními skupinami. Naše práce a další prokázaly významnou asociaci NAFLD u PLWHIV, ale méně u HIV-negativních skupin. Opět bylo prokázáno, že objem EAT je spojen s KVO v obecné populaci. EAT sdílí společnou mikrocirkulaci s epikardiálními koronárními tepnami a má vliv na vaskulární funkci prostřednictvím sekrece adipokinu, pufrování mastných kyselin a sekrece zánětlivých cytokinů. Úzký anatomický vztah mezi EAT a epikardiálními koronárními tepnami může naznačovat nový substrát pro aterogenezi v kontextu dysfunkce EAT. Naše práce opět prokázala silně významnou souvislost mezi objemem EAT a incidentními CVD.

Rozvíjející se zobrazovací studie využívají srdeční MRS k měření intramyokardiálních metabolitů a souvislostí se zdravím a nemocí. Srdeční MRS poskytuje schopnost co-lokalizovat srdeční anatomii, složení tkání a energetický výkon in vivo, což umožňuje studovat patofyziologii a buněčnou biologii metabolického syndromu, metabolismus glukózy a ektopické ukládání tuku. Phosphorus MRS umožňuje kvantifikaci výpočtu poměru fosfokreatinu k ATP (PCr/ATP), který je markerem energetického stavu myokardu. Použitím fosforové MR spektroskopie byl u diabetické kardiomyopatie nalezen kompromis energetického substrátu myokardu. Byl také použit ke studiu účinků inhibitorů SGLT2 na využití substrátu srdeční energie. Protonová MR spektroskopie umožňuje kvantifikaci intracelulárních triglyceridů, což umožňuje další hodnocení metabolického stavu srdeční tkáně. Předchozí práce prokázaly zvýšenou srdeční steatózu na srdeční MR spektroskopii u HIV-pozitivních pacientů ve srovnání s HIV-negativními pacienty. U HIV pozitivních žen byla zvýšená srdeční steatóza spojena s průkazem srdeční diastolické dysfunkce. Použití MRS (proton a 31-P) ke studiu vlivu terapeutických intervencí na ektopický tuk nebylo u HIV nikdy studováno.

Kardiovaskulární CT je důležitou zobrazovací modalitou s širokým klinickým a výzkumným využitím. Má schopnost informovat o mnoha metrikách CVD včetně celkového objemu plaku, objemu nekalcifikovaného plaku, kalciového skóre (Agatstonovo skóre), morfologie plaku a klasifikace stenózy. Použití těchto opatření jako náhrad za riziko KVO bylo v posledních dvou desetiletích široce používáno. Tento způsob zobrazování má zásadní význam pro výzkum HIV / CVD, protože studie zaměřené na výsledky CVD nejsou proveditelné.

Nedávné pokroky v biomarkerech souvisejících se zdravím adipocytů a NAFLD jsou u PLWHIV významné. Bylo prokázáno, že fetuin A je spojen s vaskulární kalcifikací u pacientů s obezitou, NAFLD a metabolickým syndromem. Adiponektin je další biomarker, který je úzce spojen se zdravím adipocytů a inzulinovou rezistencí.

Multiparametrická měření ektopického tuku (MRS, Fiborscan), srdeční struktury a funkce (CMR), biomarkerů zdraví adipocytů (pomocí tkáně, séra a plazmy) ve spojení s rizikem KVO nebyly studovány ve stejném prostředí. Navrhli jsme tuto podrobnou průřezovou analýzu porovnávající PLWHIV s obecnými skupinami odpovídajícími riziku, abychom informovali o úloze ektopického tuku v CVD u PLWHIV. To má zásadní význam pro získání mechanického náhledu na nadměrné riziko KVO pozorované u PLWHIV a zároveň poskytuje potenciální terapeutické cíle pro nově vznikající léky.

Zvyšující se nemocnost a mortalita, kterou KVO představuje v této stárnoucí skupině, je naléhavým problémem. Představuje vznikající zdravotní ekonomickou výzvu pro již tak napjaté západní systémy zdravotní péče. Je proto vysoce žádoucí porozumět HIV-specifickým mechanistickým faktorům nadměrného rizika KVO a potenciálních terapeutických cílů. Naše data a další naznačují důležitou roli pro změněný energetický metabolismus způsobující zvýšené ektopické ukládání tuku. Vývoj a realizace specifických terapeutik, která redukují ektopický a viscerální tuk, jsou velmi zajímavé pro strategie snižování rizik specificky pro PLWHIV. Před zahájením randomizovaných kontrolních studií s těmito látkami je nutné dále porozumět souvislosti mezi ektopickým tukem a KVO. Navrhli jsme komplexní průřezovou analýzu zkoumající asociace ektopického a viscerálního tuku (více měření), intramyokardiálních lipidů (kardiální MR spektroskopie), srdeční struktury a funkce (CMR), biomarkerů specifických pro energetický metabolismus (sérové/plazmatické biomarkery), zdraví adipocytů (tkáň) s incidentem CVD (kardiovaskulární CT) u HIV pozitivních a HIV negativních / běžných jedinců.

Použití vícenásobných měření ektopického tuku, včetně biomarkerů pro zdraví adipocytů v séru a tkáni, s výskytem CVD nebylo dříve provedeno. Očekáváme, že data získaná z této studie budou sloužit jako podklad pro výpočty výkonu pro budoucí randomizované kontrolní studie zkoumající použití terapeutik na ektopické snížení tuku u PLWHIV.

Navrhli jsme průřezovou studii k posouzení vztahu mezi objemem EAT a rizikem KVO u PLWHIV a obecné populace. Účastníci budou rekrutováni z regionální HIV služby hostované LUHFT. HIV-negativní účastníci / účastníci z obecné populace budou vybráni z těch, kteří podstoupí CT koronární angiografii.

Studie bude zahrnovat 50 HIV pozitivních subjektů a 50 všeobecných subjektů. HIV pozitivní subjekty budou rekrutovány z následných klinik a budou mít stabilní onemocnění HIV (VL<40 kopií/ml) a počty CD4 >200 buněk/mm3 po dobu minimálně 1 roku. Všechny subjekty budou muset před zařazením do studie přečíst příbalovou informaci pro pacienty a podepsat formulář souhlasu. Účastníci budou rozděleni na nízké (n=10), střední (n=20) a vysoké (n=20) riziko podle tradičních metod bodování. Do těchto čísel také zahrneme 20 subjektů s prokázaným přírůstkem hmotnosti v režimech INSTI.