Il ruolo del grasso ectopico e del rischio di attacco cardiaco nell'HIV (BHIVA)

I PLWHIV presentano un rischio maggiore di sviluppare malattie cardiovascolari rispetto ai pazienti HIV negativi con un rischio corrispondente. La CVD è una delle principali cause di morbilità e mortalità nella PLWHIV e aumenta l’onere sui sistemi sanitari. Un modello ha suggerito che l’età media dei pazienti affetti da PLWHIV aumenterà da 43,9 anni nel 2010 a 56,6 anni nel 2030, con il 78% dei casi con diagnosi di CVD. È stato dimostrato che gli strumenti tradizionali di previsione del rischio funzionano male in questa coorte di pazienti.

Questo aumento del rischio può essere determinato da diversi fattori. I meccanismi virali, l’ART e l’aumento della prevalenza dei fattori di rischio tradizionali (fumo, cattiva alimentazione, stile di vita sedentario) agiscono in modo sinergico per aumentare il rischio cardiovascolare osservato nei pazienti positivi all’HIV. Dati recenti si sono concentrati sul ruolo del metabolismo energetico come fattore meccanicistico di questo eccesso di rischio. È noto che le proteine ​​accessorie del virus e alcuni agenti antiretrovirali inducono disfunzione degli adipociti attraverso la riduzione della differenziazione dei pre-adipociti, la ridotta sensibilità all’insulina, l’aumento della lipolisi e lo stress mitocondriale. L'effetto netto di questi cambiamenti promuove l'immagazzinamento "centrale" di energia (acidi grassi) nel VAT e nel grasso ectopico, i cui siti principali sono il parenchima epatico (NAFLD) e l'EAT.

Sia la NAFLD che l’EAT sono sempre più riconosciuti come fattori di rischio per CVD sia nei gruppi PLWHIV che in quelli HIV-negativi. I PLWHIV hanno il 25% in più di probabilità di sviluppare NAFLD con peso corporeo normale rispetto ai gruppi HIV-negativi. Il nostro lavoro, e altri, hanno dimostrato un’associazione significativa di NAFLD nei PLWHIV ma meno nei gruppi HIV-negativi. È stato nuovamente dimostrato che il volume dell’EAT è associato alla CVD nella popolazione generale. L'EAT condivide una microcircolazione comune con le arterie coronarie epicardiche ed esercita un'influenza sulla funzione vascolare attraverso la secrezione di adipochine, il tamponamento degli acidi grassi e la secrezione di citochine infiammatorie. La stretta relazione anatomica tra EAT e le arterie coronarie epicardiche può indicare un nuovo substrato per l'aterogenesi nel contesto della disfunzione EAT. Ancora una volta, il nostro lavoro ha dimostrato un’associazione fortemente significativa tra il volume dell’EAT e la CVD incidente.

Studi emergenti di imaging stanno utilizzando la risonanza magnetica cardiaca per misurare i metaboliti intramiocardici e le associazioni con la salute e la malattia. La MRS cardiaca offre la possibilità di co-localizzare l'anatomia cardiaca, la composizione dei tessuti e le prestazioni energetiche in vivo, dando la possibilità di studiare la fisiopatologia e la biologia cellulare della sindrome metabolica, del metabolismo del glucosio e della deposizione di grasso ectopico. La MRS del fosforo consente la quantificazione del calcolo del rapporto fosfocreatina/ATP (PCr/ATP), che è un indicatore dello stato energetico del miocardio. Utilizzando la spettroscopia MR del fosforo è stata riscontrata una compromissione del substrato energetico miocardico nella cardiomiopatia diabetica. È stato utilizzato anche per studiare gli effetti degli inibitori SGLT2 sull'utilizzo del substrato energetico cardiaco. La spettroscopia MR protonica consente la quantificazione dei trigliceridi intracellulari che consente un'ulteriore valutazione dello stato metabolico del tessuto cardiaco. Precedenti lavori hanno dimostrato un aumento della steatosi cardiaca, sulla spettroscopia RM cardiaca, nei pazienti HIV positivi rispetto ai pazienti HIV negativi. Nelle donne HIV positive l'aumento della steatosi cardiaca è stato associato all'evidenza di disfunzione diastolica cardiaca. L'uso della MRS (protoni e 31-P) per studiare l'impatto degli interventi terapeutici sul grasso ectopico non è mai stato studiato nell'HIV.

La TC cardiovascolare è un'importante modalità di imaging con una diffusa utilità clinica e di ricerca. Ha la capacità di fornire informazioni su molteplici parametri di CVD tra cui il volume totale della placca, il volume della placca non calcificata, il punteggio del calcio (punteggio Agatston), la morfologia della placca e il grado della stenosi. L’uso di queste misure come surrogati del rischio CVD è stato ampiamente utilizzato negli ultimi due decenni. Questa modalità di imaging è di fondamentale importanza per la ricerca sull’HIV/CVD poiché non sono fattibili studi basati sugli esiti delle malattie cardiovascolari.

I recenti progressi nei biomarcatori relativi alla salute degli adipociti e alla NAFLD sono di notevole interesse per PLWHIV. È stato dimostrato che la fetuina A è associata alla calcificazione vascolare nei soggetti con obesità, NAFLD e sindrome metabolica. L’adiponectina è un altro biomarcatore strettamente associato alla salute degli adipociti e alla resistenza all’insulina.

Le misurazioni multiparametriche del grasso ectopico (MRS, Fiborscan), della struttura e della funzione cardiaca (CMR), dei biomarcatori della salute degli adipociti (utilizzando tessuto, siero e plasma) in associazione al rischio CVD non sono state studiate nello stesso contesto. Abbiamo progettato questa analisi trasversale dettagliata confrontando PLWHIV con gruppi generali corrispondenti al rischio per informare sul ruolo del grasso ectopico nella CVD in PLWHIV. Ciò è di fondamentale importanza per ottenere informazioni meccanicistiche sull’eccesso di rischio CVD osservato nella PLWHIV, fornendo allo stesso tempo potenziali bersagli terapeutici per i farmaci emergenti.

La crescente morbilità e mortalità rappresentata dalle malattie cardiovascolari in questa fascia di anziani è motivo di pressante preoccupazione. Rappresenta una sfida economica sanitaria emergente per i sistemi sanitari occidentali già messi a dura prova. È quindi altamente auspicabile comprendere i meccanismi specifici dell’HIV che determinano l’eccesso di rischio CVD e i potenziali bersagli terapeutici. I nostri dati e altri suggeriscono un ruolo importante per il metabolismo energetico alterato che causa un aumento della deposizione di grasso ectopico. Lo sviluppo e la realizzazione di terapie specifiche, che riducano il grasso ectopico e viscerale, è di grande interesse per strategie di riduzione del rischio specifiche per PLWHIV. È necessaria una maggiore comprensione del legame tra grasso ectopico e CVD prima di intraprendere studi di controllo randomizzati per questi agenti. Abbiamo progettato un'analisi trasversale completa indagando le associazioni tra grasso ectopico e viscerale (misure multiple), lipidi intramiocardici (spettroscopia MR cardiaca), struttura e funzione cardiaca (CMR), biomarcatori specifici del metabolismo energetico (biomarcatori siero/plasma), salute degli adipociti (tessuto) con CVD incidente (TC cardiovascolare) in soggetti HIV positivi e HIV negativi/popolazione generale.

L’uso di misurazioni multiple del grasso ectopico, compresi i biomarcatori per la salute degli adipociti nel siero e nei tessuti, con eventi CVD non è stato effettuato prima. Prevediamo che i dati generati da questo studio forniranno informazioni sui calcoli di potenza per futuri studi di controllo randomizzati che esamineranno l'uso di terapie sulla riduzione del grasso ectopico nella PLWHIV.

Abbiamo progettato uno studio trasversale per valutare la relazione tra volume EAT e rischio CVD nella PLWHIV e nella popolazione generale. I partecipanti verranno reclutati dal servizio regionale HIV ospitato da LUHFT. I partecipanti HIV-negativi/popolazione generale saranno reclutati tra quelli sottoposti ad angiografia coronarica TC.

Lo studio coinvolgerà 50 soggetti sieropositivi e 50 soggetti generali. I soggetti positivi all'HIV verranno reclutati dalle cliniche di follow-up e avranno una malattia da HIV stabile (VL <40 copie/ml) e una conta dei CD4 >200 cellule/mm3 per un minimo di 1 anno. A tutti i soggetti verrà richiesto di leggere il foglio illustrativo per il paziente e di firmare il modulo di consenso prima dell'iscrizione allo studio. I partecipanti saranno stratificati in rischio basso (n=10), moderato (n=20) e alto (n=20) secondo i metodi di punteggio tradizionali. Includeremo anche all'interno di questi numeri 20 soggetti con aumento di peso documentato durante i regimi INSTI.