Клинические испытания комбинации авелумаба и акситиниба для лечения пациентов с рецидивирующей глиобластомой (GliAvAx)

Критерии включения:

1. Диагноз:

   • Гистологически подтвержденный диагноз злокачественной глиомы IV степени Всемирной организации здравоохранения (глиобластома или глиосаркома);
   • Документирование рецидивирующей (или прогрессирующей по критериям RNAO) глиобластомы после предшествующего хирургического лечения (резекция или биопсия), лучевой терапии и химиотерапии темозоломидом;
   • Потребуется фиксированный формалином блок опухолевой ткани, залитый парафином (FFPE), или 15 неокрашенных предметных стекол (минимум 10), полученных из архивного блока опухолевой ткани FFPE.
   • Наличие поддающегося измерению опухолевого поражения, характеризующегося усилением гадолиния на Т1-МРТ головного мозга (с самым коротким диаметром > 5 мм) и усиленным поражением нормального поглощения мозга на ФЭТ-ПЭТ-визуализации головного мозга;
   • Если первый рецидив глиобластомы подтверждается МРТ, требуется интервал не менее 12 недель после окончания предшествующей лучевой терапии, за исключением случаев: i) гистопатологического подтверждения рецидива опухоли или ii) нового усиления на МРТ вне лучевой терапии. поле лечения.
   • Интервал >28 дней и полное восстановление (т.е. отсутствие текущих проблем с безопасностью) после хирургической резекции и интервал >4 недель после последнего введения любого другого лечения глиобластомы.
2. Свидетельство лично подписанного и датированного документа об информированном согласии, указывающего, что пациент (или законный представитель, как это разрешено местным руководством/практикой) был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования.
3. Пациенты, которые желают и могут соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные тесты и другие процедуры исследования.
4. Возраст ≥ 18 лет.
5. Предполагаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
6. Статус эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
7. Нет признаков ранее существовавшей неконтролируемой гипертензии, подтвержденной двумя показателями исходного артериального давления (АД), взятыми с интервалом не менее 1 часа. Исходные показатели систолического АД должны быть ≤ 140 мм рт.ст., а исходные показатели диастолического АД должны быть ≤ 90 мм рт.ст. Допускается использование антигипертензивных препаратов для контроля АД.

8. Адекватная функция костного мозга, в том числе:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3 или ≥ 1,5 x 109/л;
   2. Тромбоциты ≥ 100 000/мм3 или ≥ 100 x 109/л;
   3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл (возможно переливание крови).

9. Адекватная функция почек, в том числе:

   1. Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта (КГ);
   2. Белок в моче <2+ по тесту мочи. Если шкала ≥ 2+, то 24-часовой белок мочи <2 г за 24 часа.

10. Адекватная функция печени, в том числе:

    1. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН);
    2. АСТ и АЛТ ≤ 2,5 х ВГН.
11. Сывороточный тест на беременность (для женщин детородного возраста) отрицательный при скрининге.
12. Пациенты мужского пола, способные стать отцами, и пациентки детородного возраста, подверженные риску беременности, должны дать согласие на использование 2 высокоэффективных методов контрацепции на протяжении всего исследования и не менее 90 дней после приема последней дозы назначенного лечения.

Критерий исключения:

1. Любой из следующих предшествующих методов лечения рака:

   • Предшествующая иммунотерапия антителами против PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 или против цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4 (CTLA-4) (включая ипилимумаб), или любые другие антитела или лекарственные средства, специфически нацеленные на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек;
   • Предшествующая терапия акситинибом, а также любая предшествующая терапия другими ингибиторами пути VEGF (включая бевацизумаб).
2. Участие в других терапевтических исследованиях в течение 4 недель до включения в текущее исследование.
3. Стойкая токсичность, связанная с предшествующей терапией, NCI CTCAE v4.03 Grade > 1; однако допустима сенсорная невропатия ≤ 2 степени.
4. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 7 дней до регистрации, за исключением лечения стероидами, необходимого для паллиативного лечения неврологических симптомов, связанных с глиобластомой, и интраназальных, ингаляционных, местных стероидов или местных инъекций стероидов (например, внутрисуставная инъекция);
5. Отсутствие лечения фермент-индуцирующими противоэпилептическими препаратами (EIAED) во время и по крайней мере за 14 дней до введения акситиниба;
6. Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (степени > 3), анафилаксия в анамнезе.
7. Известная предшествующая или предполагаемая гиперчувствительность к исследуемым препаратам или любому компоненту в их составах.
8. Диагноз любого другого злокачественного новообразования в течение 5 лет до включения в исследование, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, или рака in situ молочной железы или шейки матки, или рака предстательной железы низкой степени (6 баллов по шкале Глисона или ниже) при наблюдении. без планов лечебного вмешательства (например, хирургического вмешательства, облучения или кастрации).
9. Активное аутоиммунное заболевание, которое может обостряться при приеме иммуностимулирующих средств. Пациенты с диабетом I типа, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.

10. Желудочно-кишечные аномалии, в том числе:

    • невозможность приема пероральных препаратов;
    • потребность во внутривенном питании;
    • Предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, включая тотальную резекцию желудка;
    • Лечение активной язвенной болезни в течение последних 6 месяцев;
    • Активное желудочно-кишечное кровотечение, не связанное с раком, о чем свидетельствует клинически значимая кровавая рвота, гематохезия или мелена в течение последних 3 месяцев без признаков разрешения, подтвержденных эндоскопией или колоноскопией;
    • Синдромы мальабсорбции.
11. Активная инфекция, требующая системной терапии.
12. Диагноз предшествующего иммунодефицита или трансплантации органов, требующих иммуносупрессивной терапии, или известного заболевания, связанного с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).
13. Любой тест на вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС), указывающий на острую или хроническую инфекцию.
14. Вакцинация в течение 4 недель после введения первой дозы авелумаба и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин (например, инактивированных противогриппозных вакцин).
15. Необходимость антикоагулянтной терапии пероральными антагонистами витамина К. Разрешены низкие дозы антикоагулянтов для поддержания проходимости центрального венозного доступа или профилактики тромбоза глубоких вен. Допускается терапевтическое использование низкомолекулярного гепарина.
16. Признаки неадекватного заживления раны (включая расхождение шрамов от краниотомии).
17. Кровотечение ≥ 3 степени в течение 4 недель после включения пациента в исследование.
18. Любое из следующего за последние 12 месяцев: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, ФВ ЛЖ менее НГН, клинически значимый перикардиальный выпот, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака.
19. Любое из следующего за предшествующие 6 месяцев: тромбоз глубоких вен или симптоматическая легочная эмболия.
20. Доказательства опухолевого поражения миокарда или перикарда или опухолевого тромба, распространяющегося на сердце.
21. Текущее использование или предполагаемая потребность в лечении препаратами или продуктами питания, известными как сильные ингибиторы CYP3A4/5, включая их прием в течение 10 дней до регистрации пациента (например, грейпфрутовый сок или цитрусовые, родственные грейпфруту/грейпфруту [например, севильские апельсины, помело). ], кетоконазол, миконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, индинавир, саквинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир, фосампренавир, нефазодон, лопинавир, тролеандомицин, мибефрадил и кониваптан). Разрешается местное применение этих препаратов (если применимо), таких как 2% крем кетоконазола.
22. Текущее использование или предполагаемая потребность в препаратах, которые являются известными сильными индукторами CYP3A4/5, в том числе их прием за 10 дней до включения пациента в исследование (например, фенобарбитал, рифампин, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифапентин, клевидипин, зверобой продырявленный).
23. Беременные пациентки, кормящие пациентки.
24. Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая колит, воспалительное заболевание кишечника, неконтролируемую астму и пневмонит или психическое заболевание, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение, или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании. или введение исследуемого продукта, или может помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделает пациента неприемлемым для участия в этом исследовании.