Ensaio Clínico da Combinação de Avelumabe e Axitinibe para o Tratamento de Pacientes com Glioblastoma Recorrente (GliAvAx)

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico:

   • Diagnóstico confirmado histologicamente de glioma maligno Grau IV da Organização Mundial da Saúde (glioblastoma ou gliossarcoma);
   • Documentação de glioblastoma recorrente (ou progressivo de acordo com os critérios do RNAO) após tratamento anterior com cirurgia (ressecção ou biópsia), radioterapia e quimioterapia com temozolomida;
   • Será necessário um bloco de tecido tumoral fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) ou 15 lâminas não coradas (no mínimo 10) obtidas de um bloco de tecido tumoral FFPE de arquivo.
   • Presença de uma lesão tumoral mensurável que é caracterizada por realce de gadolínio em T1-MRI do cérebro (com um diâmetro menor de > 5 mm) e lesão aumentada para captação cerebral normal em imagens FET-PET do cérebro;
   • Se a primeira recorrência de GBM for documentada por ressonância magnética, é necessário um intervalo de pelo menos 12 semanas após o término da radioterapia anterior, a menos que haja: i) confirmação histopatológica de tumor recorrente ou ii) novo realce na ressonância magnética fora da radioterapia campo de tratamento.
   • Um intervalo de > 28 dias e recuperação total (ou seja, sem problemas de segurança contínuos) da ressecção cirúrgica e um intervalo de > 4 semanas após a última administração de qualquer outro tratamento para glioblastoma.
2. Evidência de um documento de consentimento informado pessoalmente assinado e datado indicando que o paciente (ou um representante legalmente aceitável, conforme permitido pela orientação/prática local) foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo.
3. Pacientes dispostos e capazes de cumprir as consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
4. Idade ≥ 18 anos.
5. Expectativa de vida estimada de pelo menos 3 meses.
6. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
7. Nenhuma evidência de hipertensão descontrolada pré-existente, conforme documentado por 2 leituras de pressão arterial (PA) basais feitas com pelo menos 1 hora de intervalo. As leituras basais da PA sistólica devem ser ≤ 140 mm Hg e as leituras basais da PA diastólica devem ser ≤ 90 mm Hg. É permitido o uso de medicamentos anti-hipertensivos para controle da PA.

8. Função adequada da medula óssea, incluindo:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm3 ou ≥ 1,5 x 109/L;
   2. Plaquetas ≥ 100.000/mm3 ou ≥ 100 x 109/L;
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (pode ter sido transfundido).

9. Função renal adequada, incluindo:

   1. Depuração de creatinina estimada ≥ 30 mL/min calculada pela equação de Cockcroft-Gault (CG);
   2. Proteína urinária <2+ por tira reagente de urina. Se a vareta for ≥ 2+, então proteína urinária de 24 horas <2 g por 24 horas.

10. Função hepática adequada, incluindo:

    1. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN);
    2. AST e ALT ≤ 2,5 x LSN.
11. Teste de gravidez sérico (para mulheres com potencial para engravidar) negativo na triagem.
12. Pacientes do sexo masculino capazes de gerar filhos e pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e em risco de gravidez devem concordar em usar 2 métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose do tratamento designado.

Critério de exclusão:

1. Qualquer uma das seguintes terapias anteriores contra o câncer:

   • Imunoterapia prévia com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-citotóxico antígeno-4 associado a linfócitos T (CTLA-4) (incluindo ipilimumabe), ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico;
   • Terapia anterior com axitinibe, bem como quaisquer terapias anteriores com outros inibidores da via VEGF (incluindo bevacizumabe).
2. Participação em outros estudos terapêuticos dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo atual.
3. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior NCI CTCAE v4.03 Grau > 1; no entanto, a neuropatia sensorial Grau ≤ 2 é aceitável.
4. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 7 dias antes da inscrição, exceto para tratamento com esteroides necessário para atenuar os sintomas neurológicos associados ao glioblastoma e esteroides tópicos intranasais, inalados ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular);
5. Nenhum tratamento com drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAED) durante e pelo menos 14 dias antes da administração de axitinibe;
6. Reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (Grau > 3), qualquer história de anafilaxia.
7. Hipersensibilidade prévia ou suspeita conhecida aos medicamentos em estudo ou a qualquer componente de suas formulações.
8. Diagnóstico de qualquer outra malignidade dentro de 5 anos antes da inscrição, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, ou carcinoma in situ da mama ou do colo do útero, ou câncer de próstata de baixo grau (Gleason 6 ou inferior) em vigilância sem planos de intervenção de tratamento (por exemplo, cirurgia, radiação ou castração).
9. Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber agentes imunoestimulantes. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.

10. Anomalias gastrointestinais, incluindo:

    • Incapacidade de tomar medicação oral;
    • Necessidade de alimentação intravenosa;
    • Procedimentos cirúrgicos anteriores que afetem a absorção, incluindo ressecção gástrica total;
    • Tratamento para úlcera péptica ativa nos últimos 6 meses;
    • Hemorragia gastrointestinal ativa, não relacionada a câncer, evidenciada por hematêmese clinicamente significativa, hematoquezia ou melena nos últimos 3 meses sem evidência de resolução documentada por endoscopia ou colonoscopia;
    • Síndromes de má absorção.
11. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
12. Diagnóstico de imunodeficiência prévia ou transplante de órgão que requer terapia imunossupressora, ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
13. Qualquer teste para o vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) indicando infecção aguda ou crônica.
14. A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe e durante o teste é proibida, exceto para a administração de vacinas inativadas (por exemplo, vacinas inativadas contra influenza).
15. Necessidade de terapia anticoagulante com antagonistas orais da vitamina K. Anticoagulantes de baixa dose para manutenção da permeabilidade do dispositivo de acesso venoso central ou prevenção de trombose venosa profunda são permitidos. O uso terapêutico de heparina de baixo peso molecular é permitido.
16. Evidência de cicatrização inadequada da ferida (incluindo deiscência da cicatriz da craniotomia).
17. Hemorragia de grau ≥ 3 dentro de 4 semanas após a inclusão do paciente.
18. Qualquer um dos seguintes nos 12 meses anteriores: infarto do miocárdio, angina grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, FEVE inferior a LIN, derrame pericárdico clinicamente significativo, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório.
19. Qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses: trombose venosa profunda ou embolia pulmonar sintomática.
20. Evidência de envolvimento tumoral do miocárdio ou pericárdio ou trombo tumoral que se estende ao coração.
21. Uso atual ou necessidade antecipada de tratamento com medicamentos ou alimentos que são fortes inibidores do CYP3A4/5, incluindo sua administração dentro de 10 dias antes da inclusão do paciente (por exemplo, suco de toranja ou toranja/frutas cítricas relacionadas a toranja [por exemplo, laranjas de Sevilha, pomelos ], cetoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodona, lopinavir, troleandomicina, mibefradil e conivaptano). O uso tópico dessas medicações (se aplicável), como creme de cetoconazol 2%, é permitido.
22. Uso atual ou necessidade antecipada de medicamentos que são indutores fortes do CYP3A4/5, incluindo sua administração 10 dias antes da inscrição do paciente (por exemplo, fenobarbital, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, clevidipina, erva de São João).
23. Pacientes do sexo feminino grávidas, pacientes do sexo feminino amamentando.
24. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite, doença inflamatória intestinal, asma descontrolada e pneumonite ou condição psiquiátrica, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo, ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração de produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inadequado para entrar neste estudo.