Klinikai vizsgálat az avelumab és axitinib kombinációjáról visszatérő glioblasztómában szenvedő betegek kezelésére (GliAvAx)

Bevételi kritériumok:

1. Diagnózis:

   • Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) IV. fokozatú rosszindulatú glióma (glioblasztóma vagy gliosarcoma) szövettanilag megerősített diagnózisa;
   • A kiújuló (vagy RNAO-kritériumok szerint progresszív) glioblasztóma dokumentálása előzetes műtéti (reszekció vagy biopszia), sugárterápia és temozolomid kemoterápia után;
   • Formalinnal fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) tumorszövet blokkra vagy 15 festetlen tárgylemezre (legalább 10) egy archív FFPE tumorszövet blokkból nyert szükség lesz.
   • Mérhető daganatos elváltozás jelenléte, amelyet az agy T1-MRI-n a gadolínium fokozódása jellemez (a legrövidebb átmérővel >5 mm) és az agy FET-PET képalkotása során a normál agyfelvétel fokozott károsodása;
   • Ha a GBM első kiújulását MRI dokumentálja, legalább 12 hetes intervallumra van szükség a korábbi sugárkezelés befejezése után, kivéve, ha: i) a kiújuló daganat hisztopatológiai megerősítése, vagy ii) a sugárkezelésen kívüli új MRI-javítás. kezelési terület.
   • Több mint 28 napos intervallum és teljes felépülés (azaz nincs folyamatos biztonsági probléma) a műtéti reszekció után, és több mint 4 hét a glioblasztóma bármely más kezelésének utolsó beadása után.
2. Személyesen aláírt és dátummal ellátott, tájékozott beleegyező dokumentum bizonyítéka, amely jelzi, hogy a pácienst (vagy a helyi útmutatás/gyakorlat által megengedett jogilag elfogadható képviselőt) tájékoztatták a vizsgálat minden vonatkozó vonatkozásáról.
3. Olyan betegek, akik hajlandóak és képesek betartani a tervezett viziteket, kezelési terveket, laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb vizsgálati eljárásokat.
4. Életkor ≥ 18 év.
5. A várható élettartam legalább 3 hónap.
6. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota (PS) 0 vagy 1.
7. Két, legalább 1 órás időközönként leolvasott kiindulási vérnyomás (BP) mérés alapján nincs bizonyíték a már fennálló kontrollálatlan magas vérnyomásra. A kiindulási szisztolés vérnyomásértékeknek ≤ 140 Hgmm-nek, a kiindulási diasztolés vérnyomásértékeknek pedig ≤ 90 Hgmm-nek kell lenniük. A vérnyomás szabályozására vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazása megengedett.

8. A csontvelő megfelelő működése, beleértve:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mm3 vagy ≥ 1,5 x 109/L;
   2. Vérlemezkék ≥ 100 000/mm3 vagy ≥ 100 x 109/L;
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (lehet, hogy transzfundált).

9. Megfelelő veseműködés, beleértve:

   1. A becsült kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc, a Cockcroft-Gault (CG) egyenlet alapján számítva;
   2. Vizeletfehérje <2+ vizeletmérő pálcikával. Ha a nívópálca ≥ 2+, akkor a 24 órás vizeletfehérje <2 g 24 óránként.

10. Megfelelő májfunkció, beleértve:

    1. szérum összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN);
    2. AST és ALT ≤ 2,5 x ULN.
11. A szérum terhességi teszt (fogamzóképes korú nőknél) negatív a szűréskor.
12. A gyermeknemzésre képes férfi betegeknek és a fogamzóképes korú nőbetegeknek, akiknél fennáll a terhesség kockázata, bele kell egyezniük, hogy 2 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során, és legalább 90 napig a kijelölt kezelés utolsó adagja után.

Kizárási kritériumok:

1. A következő korábbi rákterápiák bármelyike:

   • Korábbi immunterápia anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-citotoxikus T-limfocitához kapcsolódó antigén-4 (CTLA-4) antitesttel (beleértve az ipilimumabot is), vagy bármely más antitest vagy gyógyszer, amely specifikusan a T-sejt-kostimulációt vagy az immunellenőrzési útvonalakat célozza meg;
   • Korábbi axitinib-kezelés, valamint bármely korábbi kezelés más VEGF-útvonal-gátlókkal (beleértve a bevacizumabot is).
2. Részvétel más terápiás vizsgálatokban a jelenlegi vizsgálatba való beiratkozást megelőző 4 héten belül.
3. A korábbi kezeléshez kapcsolódó tartós toxicitás NCI CTCAE v4.03 Grade > 1; a ≤ 2-es fokozatú szenzoros neuropátia azonban elfogadható.
4. Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a felvételt megelőző 7 napon belül, kivéve a glioblasztómával összefüggő neurológiai tünetek enyhítéséhez szükséges szteroidkezelést és az intranazális, inhalációs, helyi szteroidokat vagy helyi szteroid injekciókat (pl. intraartikuláris injekció);
5. Enzim-indukáló antiepileptikus gyógyszerekkel (EIAED) végzett kezelés az axitinib alkalmazása során és azt megelőzően legalább 14 nappal;
6. Monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciók (>3. fokozat), bármilyen anafilaxiás anamnézis.
7. Ismert korábbi vagy feltételezett túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy készítményük bármely összetevőjével szemben.
8. Bármilyen más rosszindulatú daganat diagnosztizálása a felvételt megelőző 5 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrákot, vagy in situ emlő- vagy méhnyakkarcinómát, vagy alacsony fokú (Gleason 6 vagy annál alacsonyabb) prosztatarákot felügyelet mellett kezelési beavatkozást (pl. műtét, sugárkezelés vagy kasztrálás) nem terveznek.
9. Aktív autoimmun betegség, amely súlyosbodhat immunstimuláló szerek alkalmazásakor. I-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, pikkelysömörben, immunszuppresszív kezelést nem igénylő hypo- vagy hyperthyreosisban szenvedő betegek jelentkezhetnek.

10. Emésztőrendszeri rendellenességek, beleértve:

    • Az orális gyógyszeres kezelés képtelensége;
    • Intravénás táplálkozás követelménye;
    • A felszívódást befolyásoló korábbi sebészeti eljárások, beleértve a teljes gyomor reszekciót;
    • Aktív peptikus fekélybetegség kezelése az elmúlt 6 hónapban;
    • Aktív gyomor-bélrendszeri vérzés, amely nem kapcsolódik a rákhoz, klinikailag jelentős haematemesis, hematochezia vagy melena igazolt az elmúlt 3 hónapban, anélkül, hogy endoszkópiával vagy kolonoszkópiával dokumentált volna a megszűnés bizonyítéka;
    • Malabszorpciós szindrómák.
11. Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
12. Immunszuppresszív terápiát igénylő korábbi immunhiány vagy szervátültetés, vagy ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) vagy szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) okozta betegség diagnózisa.
13. Bármilyen hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) vizsgálata, amely akut vagy krónikus fertőzést jelez.
14. Az avelumab első adagját követő 4 héten belül és a vizsgálat ideje alatt a vakcinázás tilos, kivéve az inaktivált vakcinák (például inaktivált influenza elleni vakcinák) beadását.
15. Orális K-vitamin antagonistákkal végzett antikoaguláns terápia szükségessége. Kis dózisú antikoagulánsok a központi vénás hozzáférési eszköz átjárhatóságának fenntartása vagy a mélyvénás trombózis megelőzése érdekében megengedettek. Kis molekulatömegű heparin terápiás alkalmazása megengedett.
16. Bizonyíték a nem megfelelő sebgyógyulásra (beleértve a koponyatómiás heg dehiscenciáját).
17. ≥ 3. fokozatú vérzés a beteg felvételét követő 4 héten belül.
18. Az alábbiak bármelyike ​​az elmúlt 12 hónapban: myocardialis infarktus, súlyos/instabil angina, coronaria/perifériás artéria bypass graft, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, LVEF kisebb, mint LLN, klinikailag jelentős szívburok folyadékgyülem, cerebrovascularis baleset, átmeneti ischaemiás roham.
19. Az előző 6 hónapban a következők bármelyike: mélyvénás trombózis vagy tüneti tüdőembólia.
20. Bizonyíték a szívizom vagy szívburok daganatos érintettségére vagy a szívre kiterjedő daganatos trombusra.
21. Az ismerten erős CYP3A4/5 inhibitorokként ismert gyógyszerekkel vagy élelmiszerekkel történő kezelés vagy a kezelés várható igénye, beleértve a beadásukat a beteg felvételét megelőző 10 napon belül (pl. grapefruitlé vagy grapefruithoz/grapefruithoz hasonló citrusfélék [pl. sevillai narancs, pomelo) ], ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, klaritromicin, telitromicin, indinavir, szakinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fozamprenavir, nefazodon, lopinavir, troleandomycin, mibeitromicin és mibe-naprandil). Ezeknek a gyógyszereknek a helyi alkalmazása (ha alkalmazható), például 2% ketokonazol krém megengedett.
22. Az ismerten erős CYP3A4/5 induktorok jelenlegi alkalmazása vagy várható igénye, beleértve a beadásukat a beteg felvétele előtt 10 nappal (pl. fenobarbitál, rifampin, fenitoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, klevidipin, orbáncfű).
23. Terhes nőbetegek, szoptató nőbetegek.
24. Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi állapotok, beleértve a vastagbélgyulladást, a gyulladásos bélbetegséget, az ellenőrizetlen asztmát és a tüdőgyulladást vagy pszichiátriai állapotot, beleértve a közelmúltban (az elmúlt egy éven belüli) vagy aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést, vagy laboratóriumi eltéréseket, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétel kockázatát vagy vizsgálati termék beadása, vagy megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tenné a pácienst a vizsgálatba való belépésre.