Klinisk studie på kombinasjonen av Avelumab og Axitinib for behandling av pasienter med tilbakevendende glioblastom (GliAvAx)

Inklusjonskriterier:

1. Diagnose:

   • Histologisk bekreftet diagnose av World Health Organization Grade IV malignt gliom (glioblastom eller gliosarcoma);
   • Dokumentasjon av tilbakevendende (eller progressivt i henhold til RNAO-kriterier) glioblastom etter tidligere behandling med kirurgi (reseksjon eller biopsi), strålebehandling og temozolomid-kjemoterapi;
   • En formalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) tumorvevsblokk eller 15 ufargede objektglass (minimum 10) hentet fra en arkivert FFPE-svulstvevsblokk vil være nødvendig.
   • Tilstedeværelse av en målbar tumorlesjon som er preget av gadoliniumforsterkning på T1-MRI av hjernen (med en korteste diameter på >5 mm) og forbedret lesjon til normalt hjerneopptak på FET-PET-avbildning av hjernen;
   • Hvis første tilbakefall av GBM er dokumentert ved MR, kreves et intervall på minst 12 uker etter avsluttet tidligere strålebehandling med mindre det er enten: i) histopatologisk bekreftelse av tilbakevendende svulst, eller ii) ny forsterkning på MR utenom strålebehandlingen behandlingsfelt.
   • Et intervall på >28 dager og full restitusjon (dvs. ingen pågående sikkerhetsproblemer) fra kirurgisk reseksjon og et intervall på >4 uker etter siste administrering av annen behandling for glioblastom.
2. Bevis på et personlig signert og datert informert samtykkedokument som indikerer at pasienten (eller en juridisk akseptabel representant, som tillatt av lokal veiledning/praksis) har blitt informert om alle relevante aspekter ved studien.
3. Pasienter som er villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre studieprosedyrer.
4. Alder ≥ 18 år.
5. Estimert forventet levetid på minst 3 måneder.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0 eller 1.
7. Ingen tegn på forhåndseksisterende ukontrollert hypertensjon som dokumentert ved 2 baseline blodtrykksmålinger tatt med minst 1 times mellomrom. Baseline systoliske BP-avlesninger må være ≤ 140 mm Hg, og baseline diastoliske BP-avlesninger må være ≤ 90 mm Hg. Bruk av antihypertensive medisiner for å kontrollere blodtrykket er tillatt.

8. Tilstrekkelig benmargsfunksjon, inkludert:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3 eller ≥ 1,5 x 109/L;
   2. Blodplater ≥ 100 000/mm3 eller ≥ 100 x 109/L;
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (kan ha blitt transfundert).

9. Tilstrekkelig nyrefunksjon, inkludert:

   1. Estimert kreatininclearance ≥ 30 mL/min beregnet ved å bruke Cockcroft-Gault (CG) ligningen;
   2. Urinprotein <2+ ved urinpeilepinne. Hvis peilepinnen er ≥ 2+, er 24-timers urinprotein <2 g per 24 timer.

10. Tilstrekkelig leverfunksjon, inkludert:

    1. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN);
    2. AST og ALT ≤ 2,5 x ULN.
11. Serumgraviditetstest (for kvinner i fertil alder) negativ ved screening.
12. Mannlige pasienter som kan bli far til barn og kvinnelige pasienter i fertil alder og i risiko for graviditet, må samtykke i å bruke 2 svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i minst 90 dager etter siste dose av tildelt behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver av følgende tidligere kreftbehandlinger:

   • Tidligere immunterapi med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4) antistoff (inkludert ipilimumab), eller ethvert annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot samstimulering av T-celler eller immunsjekkpunktveier;
   • Tidligere behandling med axitinib samt eventuelle tidligere behandlinger med andre VEGF-hemmere (inkludert bevacizumab).
2. Deltakelse i andre terapeutiske studier innen 4 uker før påmelding til den nåværende studien.
3. Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling NCI CTCAE v4.03 Grad > 1; Imidlertid er sensorisk nevropati Grad ≤ 2 akseptabelt.
4. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 7 dager før påmelding, bortsett fra steroidbehandling som er nødvendig for å lindre glioblastomassosierte nevrologiske symptomer og intranasale, inhalerte, topikale steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon);
5. Ingen behandling med enzyminduserende antiepileptika (EIAED) under og minst 14 dager før administrering av axitinib;
6. Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (grad > 3), enhver historie med anafylaksi.
7. Kjent tidligere eller mistenkt overfølsomhet for å studere legemidler eller en hvilken som helst komponent i deres formuleringer.
8. Diagnostisering av annen malignitet innen 5 år før innmelding, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkreft, eller karsinom in situ i brystet eller livmorhalsen, eller lavgradig (Gleason 6 eller lavere) prostatakreft under overvåking uten planer for behandlingsintervensjon (f.eks. kirurgi, stråling eller kastrering).
9. Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres ved mottak av immunstimulerende midler. Pasienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert.

10. Gastrointestinale abnormiteter inkludert:

    • manglende evne til å ta orale medisiner;
    • Krav til intravenøs næring;
    • Tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjon, inkludert total gastrisk reseksjon;
    • Behandling for aktiv magesårsykdom de siste 6 månedene;
    • Aktiv gastrointestinal blødning, urelatert til kreft, som bevist av klinisk signifikant hematemese, hematochezia eller melena i løpet av de siste 3 månedene uten bevis for oppløsning dokumentert ved endoskopi eller koloskopi;
    • Malabsorpsjonssyndromer.
11. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
12. Diagnose av tidligere immunsvikt eller organtransplantasjon som krever immunsuppressiv terapi, eller kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom.
13. Enhver test for hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon.
14. Vaksinasjon innen 4 uker etter første dose avelumab og under utprøving er forbudt med unntak av administrering av inaktiverte vaksiner (for eksempel inaktiverte influensavaksiner).
15. Krav om antikoagulantbehandling med orale vitamin K-antagonister. Lavdose antikoagulantia for å opprettholde åpenheten til den sentrale venetilgangsanordningen eller forebygging av dyp venetrombose er tillatt. Terapeutisk bruk av lavmolekylært heparin er tillatt.
16. Bevis på utilstrekkelig sårheling (inkludert dehiscens av kraniotomi-arret).
17. Grad ≥ 3 blødning innen 4 uker etter pasientregistrering.
18. Enhver av følgende de siste 12 månedene: hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, koronar/perifer arterie-bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, LVEF mindre enn LLN, klinisk signifikant perikardiell effusjon, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep.
19. Enhver av følgende de siste 6 månedene: dyp venetrombose eller symptomatisk lungeemboli.
20. Bevis på tumorinvolvering av myokard eller perikard eller tumortrombe som strekker seg til hjertet.
21. Nåværende bruk eller forventet behov for behandling med legemidler eller matvarer som er kjente sterke CYP3A4/5-hemmere, inkludert administrering innen 10 dager før pasientregistrering (f.eks. grapefruktjuice eller grapefrukt/grapefrukt-relaterte sitrusfrukter [f.eks. Sevilla-appelsiner, pomeloer ], ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycin, telitromycin, indinavir, sakinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodon, lopinavir, troleandomycin, mibefradil)., og konivaptan). Aktuell bruk av disse medisinene (hvis aktuelt), for eksempel 2 % ketokonazolkrem, er tillatt.
22. Nåværende bruk eller forventet behov for legemidler som er kjente sterke CYP3A4/5-induktorer, inkludert administrering av dem 10 dager før pasientregistrering (f.eks. fenobarbital, rifampin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, clevidipin, johannesurt).
23. Gravide kvinnelige pasienter, ammende kvinnelige pasienter.
24. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander inkludert kolitt, inflammatorisk tarmsykdom, ukontrollert astma og lungebetennelse eller psykiatrisk tilstand, inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukter eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter etterforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.