Effekter av koronar sinusocklusion på myokardischemi (pilotstudie)

Bakgrund

Konceptet med venös retroperfusion vid kranskärlssjukdom Kranskärlssjukdom (CAD) är den främsta orsaken till sjuklighet och dödlighet i industrialiserade länder trots framsteg inom medicinska, interventionella och kirurgiska revaskulariseringsterapier. De olika strategierna som syftar till att återställa kranskärlsblodflödet och efterföljande förbättring av myokardperfusion har lett till ökad överlevnadsgrad för CAD-patienter med både akut hjärtinfarkt (AMI) och kronisk stabil sjukdom. Men i båda situationerna kan standardterapeutiska metoder misslyckas med att återställa vävnadsperfusion: För det första kan upp till 20 % av patienterna med kronisk CAD inte vara mottagliga för standardrevaskulariseringsterapier och kan lida av refraktär angina pectoris och/eller kronisk hjärtsvikt. För det andra, trots den höga framgångsfrekvensen av perkutan kranskärlsintervention (PCI) för att återställa kranskärlens öppenhet efter en akut kärlocklusion (AMI), är blodflödet i den infarktrelaterade artären ofta fortfarande markant försämrat (TIMI≤2; fenomen utan återflöde mikrovaskulär obstruktion). Som en följd av detta har den länge eftersträvade strategin att öka myokardperfusionen genom att avleda blod från kranskärlsvensystemet till en ischemisk region (venös retroperfusion) återigen uppmärksammats under senare år. Redan 1898 föreslog Pratts experimentella arbete att venös retroperfusion kan ge näringstillförsel till myokardiet. I mitten av 1900-talet följdes konceptet av hjärtkirurger som introducerade det koronar venösa bypass-transplantatet för myokardrevaskularisering (CVBG; som snart ersattes av dess arteriella motsvarighet, CABG) och som även använde denna skyddsteknik under klaffkirurgi. För mer än 25 år sedan introducerades ocklusion av den koronar sinus (CSO) för att ge retroperfusion genom övergående ökning av kranskärlsvenstrycket. Sedan dess har olika apparater som använder CSO uppfunnits och utvärderats i djurmodeller och små kliniska prövningar, t.ex. intermittent CSO (ICSO) och tryckkontrollerad intermittent CSO (PICSO; Miracor Medical Systems, Österrike) samt en koronar sinusreducerande stent (Neovasc Medical, Israel). Åtminstone de system som använder (P)ICSO verkar vara effektiva för myokardräddning; de har dock ännu inte använts i klinisk rutin, möjligen på grund av deras svåra användning och potentiella risker (sinusskador, trombos, stenos, kroniskt myokardiellt ödem). Viktigt är att de exakta underliggande mekanismerna genom vilka retroperfusion på grund av CSO kan minska myokardischemi ännu inte är förstått. Det har föreslagits att förutom ökad tillförsel av blod till den ischemiska regionen kan följande mekanismer spela en roll: en funktionell venös mikrocirkulation, mindre blockad av mikrocirkulationen, "uttvättning" av reaktiva syrearter (ROS), minskad granulocytfångning, och förbättring av cellulärt/interstitiellt ödem. Viktigt är att det är mycket troligt att omfattningen av koronar säkerheter spelar en avgörande roll för effektiviteten av (P)ICSO. Emellertid har endast ett begränsat antal experimentella studier behandlat denna fråga hittills.

Kranskärlscirkulation Som "naturliga bypass" är kranskärlskollateraler anastomoser utan en mellanliggande kapillärbädd mellan delar av samma kransartär eller mellan olika kransartärer som representerar en alternativ källa för blodtillförsel till ett myokardområde som äventyras av ischemi. Hos patienter med CAD bidrar en välutvecklad koronar kollateral cirkulation till minskning av infarktstorlek, LV-dysfunktion och mortalitet. Hjärtats säkerheter kan bedömas kvantitativt genom mätningar av koronarflödeshastighet eller tryck, som har blivit guldstandarden. Den teoretiska grunden för denna metod relaterar till det faktum att perfusionstrycket (minus det centrala venösa "baktrycket") eller flödeshastighetssignaler som erhålls distalt om en tilltäppt stenos härrör från kollateraler. Mätningen av aorta- och koronartryck eller flödeshastighet utgör grunden för beräkningen av ett tryck- eller hastighetsderiverat kollateralflödesindex (CFI), som båda uttrycker mängden flöde via kollateraler till det vaskulära området av intresse som en bråkdel av flödet via det normalt patenterade kärlet CFI-mätningar har dokumenterats vara korrekta med avseende på EKG-härledd dikotom kollateral bedömning, med hänsyn till varandra, men också till kvantitativ myokardperfusionsavbildning genom kontrastekokardiografi under ballongocklusion. Tryck- och Doppler-härledda koronära kollaterala mätningar betraktas som referensmetoden för kvantitativ klinisk bedömning av koronar kollateralflöde. Tryck- och Doppler-härledda koronära kollaterala mätningar betraktas som referensmetoden för kvantitativ klinisk bedömning av koronar kollateralflöde.

Som en konsekvens kan det föreställas att vid ursprunget av förformade kollaterala kanaler i det icke-ischemiska området divergerar blodet bort från nedströms mikrocirkulationen på grund av regionalt förstärkt mottryck. Vid öppningen av de förformade kollateralerna är perfusionstrycket såväl som mottrycket lågt, vilket resulterar i ett lågt drivtryck, dvs. det nödvändiga villkoret för att ta emot blod från den kollateraltillförande regionen (begränsat av ökad väggspänning, respektive av en extravaskulär vävnad tryck över cirka 27 mmHg).

Dessa teoretiska överväganden har hittills endast undersökts experimentellt. Sato et al. utförde regionala myokardiska blodflödesmätningar på hundar efter ligering av vänster främre nedåtgående kransartär (LAD) med eller utan sinus kranskärlstryckhöjning till 30 mmHg. I denna studie förstärktes det regionala myokardiska blodflödet i det kollateraliserade området av en höjning av sinustrycket i kranskärlen, men denna effekt var endast närvarande i periferin av den ischemiska regionen. Genom att använda en mycket liknande modell (nämligen LAD-ocklusion hos hundar och sinustryckökning över 30 mmHg av CSO), Ido et al. visade att CSO förstärker subendokardiellt men inte subepikardiellt myokardiellt blodflöde i den ischemiska regionen (dvs. säkerhetsflöde). Intressant nog normaliserade CSO också det subepikardiella blodflödet i den icke-ischemiska regionen, vilket ökade av LAD-ocklusionen. Dessutom, efter maximal vasodilatation med adenosin avskaffades dessa effekter och blodflödet med CSO minskade i den ischemiska regionen, vilket tyder på att stjäla.17 Utöver dessa studier har Toggart et al. visade år tidigare i en grismodell att ICSO (förstärkning över 60 mmHg) ökade trycket distalt av en ockluderad LAD, men inte förbättrade blodflödet eller vänsterkammarfunktionen. Eftersom grisar inte har förformade kollateraler, indikerar denna studie en avgörande roll för kollateralt flöde för den terapeutiska effekten av ICSO. Observera att resultaten av denna studie också argumenterar mot den föreslagna "washout"-hypotesen. Sammanfattningsvis föreslår experimentella studier och patofysiologiska överväganden en nödvändig roll för den kollaterala cirkulationen för de fördelaktiga effekterna av koronar sinusocklusion som observerats hos djur och människor; dock finns det hittills inga kliniska data om effekten av CSO på myokardischemi i närvaro av varierande kollateralt flöde.

Mål

Syftet med denna studie på patienter med kroniskt stabil CAD som genomgår elektiv kranskärlsangiografi är att bestämma effekten av CSO på nivån av myokardischemi under en kort koronarocklusion och påverkan av den kollaterala cirkulationen på denna effekt.

Metoder

Studieprotokoll

• Diagnostisk koronar angiografi och LV angiografi
• Administrering av 5 000 enheter heparin i.v. och 2 bloss oralt isosorbid-dinitrat
• Studera inkludering om det finns en stenotisk lesion som är kvalificerad för PCI
• Randomisering för "CSO first" eller "no CSO first" protokoll
• Införande av en 6 fransk Swan-Ganz kateter med ballongspets i sinus koronar
• Förberedelse för PCI av kranskärlsstenosen ansvarig för patientens symtom
• Installation av intra-koronar EKG via PCI guidewire
• PCI med hjälp av en styrtråd för angioplastik med trycksensorspets

CSO-protokoll:

• 2-minuters kransartärballongocklusion med intrakoronar-EKG med CSO
• CSO: 2-minuters coronar sinus ballongocklusion
• Insamling av blod från sinus kranskärl
• 10 minuters intervall efter den första ballongocklusionen "ingen CSO"-protokoll:
• 2-minuters kransartärballongocklusion med intrakoronar-EKG utan CSO
• [ingen koronar sinusocklusion]
• Insamling av blod från sinus kranskärl