Vita blodkroppars reaktivitet efter kirurgiskt trauma och tillhörande regleringsmekanismer.

Kirurgiskt trauma orsakar frisättning av skadeassocierade molekylära mönster (DAMPs) och andra alarminer (t.ex. HMGB-1) som riktar receptorer på lokala celler i det medfödda immunsystemet, såsom makrofager. Detta cellulära svar på trauma följs av en snabb frisättning av en rad inflammatoriska mediatorer (t.ex. TNFa, IL-IB, IL-6, IL-8, IL-10) är beroende av intracellulär aktivering av nukleär faktor NF-kB. Tills nyligen trodde man att hjärnan är skyddad från denna kaskad av inflammatoriska mediatorer främst på grund av en intakt blod-hjärnbarriär (BBB). Men det finns nu en växande mängd bevis för att långvarig försämring av hjärnans funktioner är associerad med traumainducerad aktivering av hjärnans medfödda immunsystem med efterföljande försämring av högre kognitiva processer och risk för senare permanent demens. Ändå är kopplingen mellan systemisk inflammation och kognitiv funktionsnedsättning inte helt klarlagd.

Nyligen genomförda studier har kartlagt periferi-till-hjärna-signalering efter kirurgiskt trauma och effekterna av större kirurgiska trauman på den mänskliga hjärnan genom seriell PET-avbildning. I serier av kirurgiska patienter har djupgående och bifasiska förändringar i hjärnans immunaktivitet efter operation påvisats efter större bukkirurgi med tecken på tidig depression följt av en ökad immunaktivitet 3 månader postoperativt. Dessa tvåfasiska förändringar i hjärnans immunitet verkar vara i linje med samtidiga förändringar i helblods immunreaktivitet mot LPS, vilket tyder på en nära koppling mellan hjärnan och perifera immunsystem vid reglering av akut inflammation och immunsvar. Prekliniskt arbete i kirurgiska djurmodeller indikerar störning av BBB med migration av perifera makrofager in i hjärnan som en väg av potentiell betydelse. Bevis från en ortopedisk kirurgimodell hos möss av traumainducerad förändrad neuro-immun aktivitet i hippocampus väcker ytterligare frågan om perifera markörer för neurodegeneration (S100b, neurofilament light NFL, ptau, beta-amyloid) är associerade med POCD.

Hjärnans immunreglerande roll via den kolinerga antiinflammatoriska reflexvägen (förmedlad av vagusnerven) har identifierats som potentiellt mål för immunmodulerande behandlingsstrategier vid systemisk inflammation. Vi har dessutom visat en distinkt frisättning av inflammatoriska mediatorer för mänskliga carotiskroppar vid hypoxi och genuttryck relaterat till inflammatoriska mediatorer, vilket tyder på en potentiell roll för den mänskliga carotiskroppen i immunsignalering från periferi till hjärna. Modulering av en vagal nervhärledd inflammatorisk reflexväg genom elektrisk stimulering har nyligen framgångsrikt tillämpats vid behandling av kronisk inflammation hos patienter med reumatoid artrit.

Hypotesen är att vagus nervaktivitet modulerar systemisk inflammation hos patienter efter större operation och att denna modulering är förknippad med kognitiv prestation under den postoperativa perioden.

Med en mer omfattande förståelse av immun-till-hjärna-signalering efter kirurgiskt trauma och hur detta bifasiska inflammatoriska svarsmönster regleras av cellulära och neuronala komponenter, kan effekten av immunmodulering på nyckelprocesser bakom operationsinducerad hjärndysfunktion utforskas, och ev. neurala och humorala mål för relevanta antiinflammatoriska behandlingar etablerade.

Hos patienter med bukkirurgi kommer vi att kartlägga inflammatorisk periferi-till-hjärna-kommunikation genom att beskriva det tidsmässiga sambandet mellan hjärnans reglering av perifer immunitet (d.v.s. temporala förändringar i vagalnervens aktivitet mätt genom seriemätningar av hjärtfrekvensvariabilitet), upprepad blodreaktivitet till LPS genom seriell ex vivo LPS-utmaning och samtidiga plasma-/serumburna CNS-inflammatoriska och hjärnskadabiomarkörer för att utforska effekten av förändringar i systemisk och hjärnans immunfunktion efter operation på långsiktig kognitiv prestation.