De hvide blodlegemers reaktivitet efter kirurgisk traume og tilknyttede reguleringsmekanismer.

Kirurgisk traume forårsager frigivelse af skadesassocierede molekylære mønstre (DAMP'er) og andre alarminer (f.eks. HMGB-1) målretter mod receptorer på lokale celler i det medfødte immunsystem, såsom makrofager. Denne cellulære respons på traumer efterfølges af en hurtig frigivelse af en række inflammatoriske mediatorer (f.eks. TNFa, IL-1B, IL-6, IL-8, IL-10) er afhængig af intracellulær aktivering af nuklear faktor NF-kB. Indtil for nylig blev det antaget, at hjernen er beskyttet mod denne kaskade af inflammatoriske mediatorer, primært på grund af en intakt blod-hjerne-barriere (BBB). Imidlertid er der nu en voksende mængde beviser for, at langvarig svækkelse af hjernens funktioner er forbundet med traume-induceret aktivering af hjernens medfødte immunsystem med efterfølgende svækkelse af højere kognitive processer og risiko for senere permanent demens. Alligevel er sammenhængen mellem systemisk inflammation og kognitiv svækkelse ikke fuldt ud forstået.

Nylige undersøgelser har kortlagt periferi-til-hjerne-signalering efter kirurgisk traume og indvirkningen af ​​større kirurgiske traumer på den menneskelige hjerne ved seriel PET-billeddannelse. I serier af kirurgiske patienter er dybe og bifasiske ændringer i hjernens immunaktivitet efter operation blevet påvist efter større abdominalkirurgi med tegn på tidlig depression efterfulgt af en øget immunaktivitet 3 måneder postoperativt. Disse bifasiske ændringer i hjerneimmunitet synes at være afstemt med samtidige ændringer i fuldblods immunreaktivitet over for LPS, hvilket tyder på en tæt forbindelse mellem hjerne og perifere immunsystemer i regulering af akut inflammation og immunrespons. Præklinisk arbejde i kirurgiske dyremodeller indikerer forstyrrelse af BBB med migration af perifere makrofager ind i hjernen som en vej af potentiel betydning. Beviser fra en ortopædkirurgisk model i mus af traume-induceret ændret hippocampus neuro-immun aktivitet rejser yderligere spørgsmålet om, hvorvidt perifere markører for neurodegeneration (S100b, neurofilament light NFL, ptau, beta-amyloid) er forbundet med POCD.

Hjernens immunregulerende rolle via den kolinerge antiinflammatoriske refleksvej (medieret af vagusnerven) er blevet identificeret som potentielt mål for immunmodulerende behandlingsstrategier ved systemisk inflammation. Vi har desuden demonstreret en tydelig frigivelse af inflammatoriske mediatorer i human carotis ved hypoxi og genekspression relateret til inflammatoriske mediatorer, hvilket tyder på en potentiel rolle for den humane carotis krop i periferi-til-hjerne immunsignalering. Modulering af en vagusnerve-afledt inflammatorisk refleksbane ved elektrisk stimulering er for nylig blevet anvendt med succes til behandling af kronisk inflammation blandt patienter med reumatoid arthritis.

Hypotesen er, at vagusnerveaktivitet modulerer systemisk inflammation hos patienter efter større operation, og at denne modulation er forbundet med kognitiv præstation i den postoperative periode.

Med en mere omfattende forståelse af immun-til-hjerne-signalering efter kirurgisk traume, og hvordan dette bifasiske inflammatoriske responsmønster reguleres af cellulære og neuronale komponenter, kan indvirkningen af ​​immunmodulation på nøgleprocesser bag kirurgi-induceret hjernedysfunktion udforskes, og evt. neurale og humorale mål for relevante antiinflammatoriske behandlinger etableret.

Hos abdominalkirurgiske patienter vil vi kortlægge inflammatorisk periferi-til-hjerne-kommunikation ved at beskrive den tidsmæssige sammenhæng mellem hjerneregulering af perifer immunitet (dvs. tidsmæssige ændringer i vagusnerveaktivitet målt ved serielle målinger af hjertefrekvensvariabilitet), gentagen blodreaktivitet til LPS ved seriel ex vivo LPS-udfordring og samtidige plasma/serumbårne CNS-inflammatoriske og hjerneskadebiomarkører for at udforske virkningen af ​​ændringer i systemisk og hjerneimmunfunktion efter operation på langsigtet kognitiv ydeevne.