Reaktywność białych krwinek po urazie chirurgicznym i powiązane mechanizmy regulacyjne.

Uraz chirurgiczny powoduje uwolnienie wzorców molekularnych związanych z uszkodzeniami (DAMP) i innych sygnałów alarmowych (np. HMGB-1) ukierunkowany na receptory na lokalnych komórkach wrodzonego układu odpornościowego, takich jak makrofagi. Po tej odpowiedzi komórkowej na uraz następuje szybkie uwalnianie szeregu mediatorów stanu zapalnego (np. TNFα, IL-1B, IL-6, IL-8, IL-10) są zależne od wewnątrzkomórkowej aktywacji czynnika jądrowego NF-kB. Do niedawna uważano, że mózg jest chroniony przed kaskadą mediatorów stanu zapalnego przede wszystkim dzięki nienaruszonej barierze krew-mózg (BBB). Jednakże obecnie istnieje coraz więcej dowodów na to, że długotrwałe upośledzenie funkcji mózgu jest powiązane z wywołaną traumą aktywacją wrodzonego układu odpornościowego mózgu, co prowadzi do upośledzenia wyższych procesów poznawczych i ryzyka późniejszej trwałej demencji. Jednak związek między ogólnoustrojowym stanem zapalnym a zaburzeniami funkcji poznawczych nie jest w pełni poznany.

W ostatnich badaniach zmapowano sygnalizację z obwodu do mózgu po urazie chirurgicznym i wpływ poważnego urazu chirurgicznego na ludzki mózg za pomocą seryjnego obrazowania PET. W serii pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym wykazano głębokie i dwufazowe zmiany w aktywności układu odpornościowego mózgu po operacji po dużej operacji jamy brzusznej z objawami wczesnej depresji, po których następowała zwiększona aktywność układu odpornościowego 3 miesiące po operacji. Te dwufazowe zmiany w odporności mózgu wydają się być zgodne z jednoczesnymi zmianami w reaktywności immunologicznej krwi pełnej na LPS, co sugeruje ścisłe powiązanie między mózgiem a obwodowym układem odpornościowym w regulacji ostrego stanu zapalnego i odpowiedzi immunologicznych. Prace przedkliniczne na chirurgicznych modelach zwierzęcych wskazują, że zaburzenie BBB w wyniku migracji makrofagów obwodowych do mózgu jest szlakiem o potencjalnym znaczeniu. Dowody z modelu chirurgii ortopedycznej na myszach dotyczące zmienionej aktywności neuroimmunologicznej hipokampa wywołanej urazem dodatkowo rodzą pytanie, czy obwodowe markery neurodegeneracji (S100b, lekkie neurofilamenty NFL, ptau, beta-amyloid) są powiązane z POCD.

Stwierdzono, że immunoregulacyjna rola mózgu poprzez cholinergiczny szlak odruchu przeciwzapalnego (za pośrednictwem nerwu błędnego) jest potencjalnym celem strategii leczenia immunomodulującego w ogólnoustrojowym zapaleniu. Ponadto wykazaliśmy wyraźne uwalnianie ludzkich mediatorów zapalnych ciała szyjnego w przypadku niedotlenienia i ekspresję genów związaną z mediatorami zapalnymi, co sugeruje potencjalną rolę ludzkiego ciała szyjnego w sygnalizacji immunologicznej z obwodu do mózgu. Modulacja szlaku odruchu zapalnego pochodzącego od nerwu błędnego poprzez stymulację elektryczną została ostatnio z powodzeniem zastosowana w leczeniu przewlekłego stanu zapalnego u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

Hipoteza jest taka, że ​​aktywność nerwu błędnego moduluje ogólnoustrojowy stan zapalny u pacjentów po dużych operacjach i że ta modulacja jest powiązana z wydajnością poznawczą w okresie pooperacyjnym.

Dzięki pełniejszemu zrozumieniu sygnalizacji układu odpornościowego do mózgu po urazie chirurgicznym oraz sposobu, w jaki ten dwufazowy wzorzec odpowiedzi zapalnej jest regulowany przez składniki komórkowe i neuronalne, będzie można zbadać i ewentualnie zbadać wpływ modulacji układu odpornościowego na kluczowe procesy stojące za dysfunkcją mózgu wywołaną operacją. Ustalono cele nerwowe i humoralne dla odpowiednich terapii przeciwzapalnych.

U pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym jamy brzusznej zmapujemy komunikację między obwodami zapalnymi a mózgiem poprzez opis czasowego powiązania między regulacją odporności obwodowej mózgu (tj. tymczasowymi zmianami w aktywności nerwu błędnego mierzoną seryjnymi pomiarami zmienności rytmu serca), powtarzającą się reaktywnością krwi na LPS poprzez seryjną prowokację LPS ex vivo i jednoczesne badanie biomarkerów stanu zapalnego OUN i uszkodzenia mózgu w osoczu/surowicy w celu zbadania wpływu zmian w funkcjonowaniu układu odpornościowego i funkcji odpornościowych mózgu po operacji na długoterminowe funkcje poznawcze.