Реактивность лейкоцитов после хирургической травмы и связанные с ней механизмы регуляции.

Хирургическая травма вызывает высвобождение молекулярных структур, связанных с повреждением (DAMP) и других аларминов (например, HMGB-1), нацеленный на рецепторы локальных клеток врожденной иммунной системы, таких как макрофаги. За этим клеточным ответом на травму следует быстрое высвобождение ряда медиаторов воспаления (например, TNFα, IL-1B, IL-6, IL-8, IL-10) зависят от внутриклеточной активации ядерного фактора NF-kB. До недавнего времени считалось, что мозг защищен от этого каскада медиаторов воспаления в первую очередь за счет неповрежденного гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Однако в настоящее время появляется все больше доказательств того, что долгосрочное нарушение функций мозга связано с индуцированной травмой активацией врожденной иммунной системы мозга с последующим нарушением высших когнитивных процессов и риском развития более поздней стойкой деменции. Тем не менее, связь между системным воспалением и когнитивными нарушениями до конца не изучена.

Недавние исследования с помощью серийной ПЭТ-визуализации картировали передачу сигналов от периферии к мозгу после хирургической травмы и влияние серьезной хирургической травмы на мозг человека. В ряде хирургических больных после обширной абдоминальной операции были продемонстрированы глубокие и двухфазные изменения иммунной активности головного мозга с признаками ранней депрессии с последующим повышением иммунной активности через 3 месяца после операции. Эти двухфазные изменения иммунитета головного мозга, по-видимому, совпадают с одновременными изменениями иммунной реактивности цельной крови на ЛПС, что позволяет предположить тесную связь между мозгом и периферической иммунной системой в регуляции острого воспаления и иммунных реакций. Доклинические исследования на хирургических моделях животных указывают на нарушение ГЭБ с миграцией периферических макрофагов в мозг как путь потенциальной важности. Данные, полученные на модели ортопедической хирургии на мышах об измененной нейроиммунной активности гиппокампа, вызванной травмой, еще больше поднимают вопрос, связаны ли периферические маркеры нейродегенерации (S100b, свет нейрофиламентов NFL, ptau, бета-амилоид) с ПОКД.

Иммунорегулирующая роль головного мозга посредством холинергического противовоспалительного рефлекторного пути (опосредованного блуждающим нервом) была определена как потенциальная мишень для стратегий иммуномодулирующего лечения при системном воспалении. Кроме того, мы продемонстрировали отчетливое высвобождение медиаторов воспаления сонных артерий человека при гипоксии и экспрессию генов, связанных с медиаторами воспаления, что указывает на потенциальную роль каротидных тел человека в передаче иммунных сигналов от периферии к мозгу. Модуляция воспалительного рефлекторного пути, происходящего от блуждающего нерва, посредством электрической стимуляции недавно была успешно применена при лечении хронического воспаления у пациентов с ревматоидным артритом.

Гипотеза заключается в том, что активность блуждающего нерва модулирует системное воспаление у пациентов после обширных хирургических операций и что эта модуляция связана с когнитивными способностями в послеоперационном периоде.

Благодаря более полному пониманию передачи сигналов от иммунитета к мозгу после хирургической травмы и того, как этот двухфазный воспалительный ответ регулируется клеточными и нейрональными компонентами, можно изучить влияние иммунной модуляции на ключевые процессы, лежащие в основе дисфункции мозга, вызванной хирургическим вмешательством. Установлены нервные и гуморальные мишени для соответствующего противовоспалительного лечения.

У пациентов, перенесших абдоминальную операцию, мы будем картировать воспалительную связь между периферией и мозгом, описывая временную связь между регуляцией периферического иммунитета в головном мозге (т. LPS путем последовательного введения LPS ex vivo и одновременного определения биомаркеров воспаления ЦНС и повреждений головного мозга в плазме/сыворотке для изучения влияния изменений в системной и иммунной функции мозга после операции на долгосрочные когнитивные функции.