IDDM 大血管疾病的标志物和机制

背景：

大血管疾病是 IDDM 导致死亡的主要原因。 已在非糖尿病人群中确定了风险标志物，但可能不适用于 IDDM。 该计划项目的主题是高血糖与特定因素相互作用以增加血管风险并建立动脉粥样硬化形成的新机制。

接受研究的患者最初参加了 DCCT，这是一项最近结束的 NIKKD 临床试验，证明通过强化血糖控制可显着减少微血管并发症。 DCCT 从 1983 年到 1993 年在 209 个医疗中心对 1,441 名依赖胰岛素​​的糖尿病患者进行了研究，结果表明，将血糖水平保持在尽可能接近正常的水平可以减缓糖尿病引起的眼睛、肾脏和神经疾病的发作和进展。

该研究是 1995 年 12 月发布的糖尿病心血管疾病过度病因学倡议的一部分。 该倡议起源于 NHLBI 与国际青少年糖尿病基金会 (JDFI) 之间的讨论，JDFI 是一个支持糖尿病研究的志愿组织。 双方都同意，在了解糖尿病和心血管疾病病因方面取得的进展相结合，使现在成为促进进一步研究以了解与糖尿病相关的大血管并发症过多的原因的适当时机。

设计叙述：

在该计划项目拨款中，五个子项目中的三个是流行病学研究。 在第一个子项目“糖尿病中的糖氧化和大血管疾病”中，子项目首席研究员 Timothy J. Lyons 研究了糖尿病中加速动脉粥样硬化的潜在机制，特别是通过相互关联的氧化和糖化（糖氧化）对脂质、蛋白质和碳水化合物的修饰。 这项横断面和纵向研究使用了大约 900 名来自糖尿病干预和并发症流行病学研究 (EDIC) 的 1 型糖尿病患者，这是一项跟踪糖尿病控制和并发症试验 (DCCT) 患者的多中心研究，这两项研究均得到了国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所 (NIDDK)。 进行横断面研究以详细分析患有和不患有微量白蛋白尿和大血管疾病的患者的潜在致动脉粥样硬化低密度脂蛋白和富含甘油三酯的脂蛋白。 在同一患者的较小队列中，归类为易患或抵抗大血管疾病，糖基化和氧化产物的水平是在不溶性皮肤胶原蛋白中测定的，这是一种长寿的蛋白质，其中的修饰可能反映多年的综合糖氧化作用。 在该研究的纵向分支中，在选定的进展为微量白蛋白尿或大血管疾病的患者中重复选定患者的脂蛋白特征。 通过结合横断面和纵向信息，研究人员希望确定新的标记物，以识别处于疾病进展特定风险中的糖尿病患者。

在子项目 4“血栓形成在 IDDM 大血管疾病中的作用”中，John Colwell 作为子项目的首席研究员，调查了止血异常是导致与糖尿病相关的心血管疾病发病率和死亡率过高的原因。 对参加该研究的 200 名 EDIC 患者和非糖尿病对照受试者中的每一个进行内源性纤维蛋白溶解评估，并评估凝血酶原激活片段 F1+2 作为凝血酶生成的指标，以及纤维蛋白原和血细胞比容作为基本血液流变学参数。 这些研究在整个 EDIC 队列中进行横断面研究，并在糖尿病未进展或已进展为微量白蛋白尿或大血管疾病的选定 EDIC 患者中进行纵向研究。 止血参数与计划项目拨款中测量的其他代谢特征以及 PAI-1 和纤维蛋白原基因多态性相关。

在子项目 5，IDDM 血管疾病的代谢和遗传因素中，W. Timothy Garvey 子项目首席研究员调查了代谢和遗传因素是否与大约 60 名 IDDM 患者的大血管疾病或蛋白尿的发展有关。 研究人员根据已发表的数据和前期数据提出了一个概念，即患有上半身脂肪分布的糖尿病患者表现出脂肪酸代谢的主要异常，继而通过改变骨骼肌膜的脂肪酸组成、血管反应性而加剧胰岛素抵抗通过血管壁的功能和结构变化，从而增加血管疾病的风险。 他们正在检验一个假设，即在患有血管并发症的患者中，血糖控制不佳会改变循环游离脂肪酸和肌肉膜的脂肪酸组成，从而增强血管反应性并诱导胰岛素抵抗。 他们在血糖控制不佳的情况下和强化治疗后对三个 IDDM 亚组（无并发症、有白蛋白尿和有大血管疾病）进行高胰岛素葡萄糖钳夹，以评估胰岛素抵抗的血糖依赖性和独立成分。 他们还在检验胰岛素抵抗和候选基因多态性部分决定哪些 IDDM 患者会发展为大血管疾病和白蛋白尿的假设。 他们正在评估所有 DCCT 患者的候选基因多态性，并测试与大血管和微血管疾病结果的联系/关联，以及编码蛋白的异常。

该研究于 2001 财年更新，计划于 2006 年结束。