Marker und Mechanismen makrovaskulärer Erkrankungen bei IDDM

HINTERGRUND:

Makrovaskuläre Erkrankung ist die häufigste Todesursache aufgrund von IDDM. Risikomarker wurden in nicht-diabetischen Populationen identifiziert, gelten aber möglicherweise nicht für IDDM. Das Thema des Programmprojekts ist, dass Hyperglykämie mit spezifischen Faktoren interagiert, um das vaskuläre Risiko zu erhöhen und neue Mechanismen der Atherogenese zu etablieren.

Die untersuchten Patienten nahmen ursprünglich am DCCT teil, einer kürzlich abgeschlossenen klinischen NIKKD-Studie, die eine dramatische Reduzierung mikrovaskulärer Komplikationen bei intensiver Glukosekontrolle zeigte. Die DCCT, die von 1983 bis 1993 an 1.441 insulinabhängigen Patienten mit Diabetes mellitus in 209 medizinischen Zentren durchgeführt wurde, zeigte, dass das Halten des Blutzuckerspiegels so nahe wie möglich am Normalwert das Einsetzen und Fortschreiten von durch Diabetes verursachten Augen-, Nieren- und Nervenerkrankungen verlangsamt.

Die Studie ist Teil der Initiative „The Etiology of Excess Cardiovascular Disease in Diabetes Mellitus“, die im Dezember 1995 veröffentlicht wurde. Die Initiative entstand nach Gesprächen zwischen dem NHLBI und der Juvenile Diabetes Foundation International (JDFI), einer freiwilligen Organisation, die die Diabetesforschung unterstützt. Beide waren sich einig, dass eine Kombination aus Fortschritten beim Verständnis der Ätiologie von Diabetes und von Herz-Kreislauf-Erkrankungen dies zu einem günstigen Zeitpunkt macht, um weitere Forschungen anzuregen, um die Gründe für die übermäßigen makrovaskulären Komplikationen im Zusammenhang mit Diabetes zu verstehen.

DESIGN-NARRATIVE:

In dieser Programmprojektförderung sind drei von fünf Teilprojekten epidemiologische Studien. Im ersten Teilprojekt Glyoxidation und makrovaskuläre Erkrankungen bei Diabetes untersucht Timothy J. Lyons, Hauptforscher des Teilprojekts, die Mechanismen, die der beschleunigten Atherosklerose bei Diabetes zugrunde liegen, insbesondere die Modifikation von Lipiden, Proteinen und Kohlenhydraten durch wechselseitige Oxidation und Glykation (Glykoxidation). Die Querschnitts- und Längsschnittstudie umfasst etwa 900 Patienten mit Typ-1-Diabetes aus der Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications Study (EDIC), einer multizentrischen Studie, die Patienten aus der Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) folgt, die beide von unterstützt wurden das Nationale Institut für Diabetes und Verdauungs- und Nierenerkrankungen (NIDDK). Querschnittsstudien werden für eine detaillierte Analyse potenziell atherogener Low-Density-Lipoproteine ​​und triglyceridreicher Lipoproteine ​​bei Patienten mit und ohne Mikroalbuminurie und makrovaskulärer Erkrankung durchgeführt. In einer kleineren Kohorte derselben Patienten, die als anfällig oder resistent gegenüber makrovaskulären Erkrankungen eingestuft wurden, werden die Konzentrationen von Glykations- und Oxidationsprodukten in unlöslichem Hautkollagen bestimmt, einem langlebigen Protein, in dem Modifikationen die integrierte Glykoxidation über viele Jahre widerspiegeln können. Im Längsschnitt der Studie werden die Charakterisierungen von Lipoproteinen bei ausgewählten Patienten bei ausgewählten Patienten wiederholt, die entweder eine Mikroalbuminurie oder eine makrovaskuläre Erkrankung entwickeln. Durch die Kombination von Querschnitts- und Längsschnittinformationen hoffen die Forscher, neue Marker zu identifizieren, um Diabetiker mit einem besonderen Risiko für ein Fortschreiten der Krankheit zu identifizieren.

In Teilprojekt 4, Die Rolle der Thrombose bei makrovaskulären Erkrankungen bei IDDM, untersucht John Colwell als Hauptforscher des Teilprojekts Anomalien in der Hämostase als Beitrag zur übermäßigen kardiovaskulären Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Diabetes mellitus. Jeder der 200 EDIC-Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, und die nicht-diabetischen Kontrollpersonen werden auf endogene Fibrinolyse und auf das Prothrombin-Aktivierungsfragment F1+2 als Index der Thrombinerzeugung und Fibrinogen und Hämatokrit als grundlegende hämorheologische Parameter untersucht. Die Studien werden querschnittlich in der gesamten EDIC-Kohorte und längsschnittlich bei ausgewählten EDIC-Patienten durchgeführt, deren Diabetes entweder nicht fortgeschritten ist oder sich zu einer Mikroalbuminurie oder einer makrovaskulären Erkrankung entwickelt hat. Hämostaseparameter werden mit anderen metabolischen Merkmalen korreliert, die im Rahmen des Programmprojektstipendiums gemessen wurden, sowie mit PAI-1- und Fibrinogen-Genpolymorphismus.

In Teilprojekt 5, Metabolische und genetische Faktoren bei IDDM-Gefäßerkrankungen, untersucht W. Timothy Garvey, Hauptforscher des Teilprojekts, bei etwa 60 IDDM-Patienten, ob metabolische und genetische Faktoren mit der Entwicklung von makrovaskulären Erkrankungen oder Albuminurie in Verbindung stehen. Die Forscher haben basierend auf veröffentlichten und Vordaten das Konzept entwickelt, dass Patienten mit Fettverteilung im Oberkörper, die Diabetiker werden, primäre Anomalien im Fettsäurestoffwechsel aufweisen, die sekundär die Insulinresistenz über Veränderungen in der Fettsäurezusammensetzung der Skelettmuskelmembranen und der vaskulären Reaktivität verschlimmern B. über funktionelle und strukturelle Veränderungen der Gefäßwand, und folglich das Risiko von Gefäßerkrankungen. Sie testen die Hypothese, dass bei Patienten mit vaskulären Komplikationen eine schlechte glykämische Kontrolle sowohl die zirkulierenden freien Fettsäuren als auch die Fettsäurezusammensetzung der Muskelmembranen verändert, um die vaskuläre Reaktivität zu erhöhen und eine Insulinresistenz zu induzieren. Sie führen hyperinsulinämische Glukose-Clamps in drei IDDM-Untergruppen (ohne Komplikationen, mit Albuminurie und mit makrovaskulärer Erkrankung) unter Bedingungen einer schlechten glykämischen Kontrolle und nach intensiver Therapie durch, um sowohl glykämieabhängige als auch unabhängige Komponenten der Insulinresistenz zu bewerten. Sie testen auch die Hypothese, dass Insulinresistenz und Polymorphismen von Kandidatengenen teilweise bestimmen, welche IDDM-Patienten makrovaskuläre Erkrankungen und Albuminurie entwickeln. Sie bewerten Kandidatengen-Polymorphismen bei allen DCCT-Patienten und testen auf Verknüpfung/Assoziation mit makro- und mikrovaskulären Krankheitsergebnissen sowie auf Anomalien in codierten Proteinen.

Die Studie wurde im Geschäftsjahr 2001 verlängert und soll 2006 abgeschlossen werden.