塞内加尔儿童间歇治疗预防疟疾的试验

背景：

在萨赫勒和萨赫勒以南的国家，疟疾传播具有很强的季节性。 然而，在一年中发生疟疾传播的几个月中，疟疾的死亡率和发病率可能非常高，尤其是在儿童中。 先前在冈比亚和其他地方已经表明，在季节性疟疾传播地区，通过在风险期间定期服用抗疟疾药物（化学预防），可以大大降低儿童疟疾的死亡率和发病率。 然而，化学预防难以维持。 间歇性预防性治疗 (IPT) 是化学预防的一种适应形式，其中抗疟疾药物以固定但频率低于化学预防的间隔给药，从而使抗疟疾药物的血液浓度在两次给药之间的时间段内降至抑制浓度以下。 这种控制疟疾的方法首先用于孕妇，对她们非常有效。 然而，最近，它也被用于婴儿 (IPTi)，在接种疫苗的同时给予抗疟药。 这种方法可能在传播率高的地区最有效，在这些地区，儿童在出生后的第一年发生严重疟疾病例的比例很高。 在季节性疟疾传播地区，许多严重疟疾病例发生在大龄儿童身上，IPTi 可能无法有效减轻疟疾负担。 在疟疾的主要负担是大龄儿童的地区，儿童间歇性预防性治疗 (IPTc) 是一种可能的疟疾控制方法。 因此，研究人员进行了一项研究，以确定这种方法在塞内加尔预防疟疾方面的有效性。

目标：

该研究的主要目的是确定在疟疾传播季节期间 3 次对 6 周至 59 个月大的塞内加尔儿童服用一剂磺胺嘧啶乙胺嘧啶加青蒿琥酯是否会显着降低疟疾临床发作的发生率。 次要目标是确定接受 IPTc 的儿童的副作用发生率； IPTc 对恶性疟原虫阳性样本中 SP 抗性分子标记流行的影响；以及 IPTc 对干预后雨季疟疾发病率的影响。

研究领域：

该研究是在塞内加尔中部的一个农村地区尼亚哈尔进行的，那里的疟疾传播具有很强的季节性，几乎所有传播都发生在三到四个月的时间内。 该地区的昆虫学接种率约为每人每年 10 次感染性叮咬。

研究人群：

居住在研究区域的所有 6 周至 59 个月大的儿童都有资格参加该研究。 几乎没有排除标准（见下文）。

学习程序：

与进行试验的社区成员举行了一系列会议，以解释其目的。 访问了可能符合条件的儿童的家庭，并询问他们是否希望他们的孩子参加试验。 如果是这种情况，则获得知情同意。 然后将儿童分配到八个随机分组中的一个（四个活性药物组和四个安慰剂组）。

在疟疾传播季节开始时，对所有研究儿童进行了检查，并获得了手指刺血样本，用于测定细胞堆积体积和制备用于显微镜检查的厚血膜。 将一滴血收集到滤纸上并储存起来用于后续的分子研究。 贫血的儿童得到了治疗。 在疟疾传播季节结束时进行了类似的调查。

初步评估后，儿童接受了单剂量的磺胺多辛-乙胺嘧啶和青蒿琥酯或匹配的安慰剂治疗。 在相隔一个月的时间段内再重复两次治疗。 每轮给药后，随机选择一组儿童进行访问，他们的父母或监护人询问与给药有关的任何副作用。

对疟疾临床发作的监测是通过在研究儿童到研究区的一家诊所治疗发热性疾病时进行检测和每周家访来进行的。

在治疗试验后的一年中，之前被随机分配接受活性药物或安慰剂的儿童在另一个雨季被随访，并如上所述检测到临床发作疟疾的发生。

血液涂片用吉姆萨染色，并由两名经验丰富的显微镜检查员检查疟原虫。 从患有寄生虫血症的儿童的滤纸样本中提取寄生虫 DNA，并检查分别与乙胺嘧啶和磺胺类药物耐药性相关的 dhfr 和 dhps 基因突变。

试验终点：

主要试验终点是接受 IPTc 或安慰剂治疗的儿童疟疾临床发作的发生率。 临床疟疾被定义为发烧发作（温度记录为 37.5 摄氏度或更高或在前 24 小时内有发烧史），并且找不到其他原因并且存在密度为每微升 3,000 个寄生虫或更多。 选择这种寄生虫密度是因为它之前已被证明是研究区域中适当的发烧阈值。 次要终点包括每组儿童的副作用发生率、耐药标志物流行率的变化以及主要试验后一年内临床疟疾的发生率。

样本量：

根据先前的信息假设，对照组的儿童在疟疾传播季节平均会经历 0.4 次疟疾临床发作。 基于这一假设，一项每组 540 名儿童的试验在 5% 的显着性水平下将有 80% 的功效检测疟疾临床发作率降低 30%，并有 90% 的功效检测 40减少百分比，包括在监测期间允许 10% 的辍学。

监控：

该试验由一个独立的数据、安全和监测委员会监督，该委员会审查了研究方案、标准操作程序和分析计划。