“PTHrP(1-36) IV 剂量递增研究”

骨质疏松症是一个日益严重的健康问题。 最常用的治疗选择是抗再吸收剂，它可以在 3-5 年的时间内使腰椎的骨密度增加 6-8%。 骨量需要增加 100% 才能将骨量恢复到绝经前的峰值水平。 治疗骨质疏松症的理想药物是纯骨骼合成代谢剂；然而，目前唯一获得批准的合成代谢药物甲状旁腺激素 [PTH(1-34)] 单独使用时，在 2-3 年的时间里似乎只能使腰椎质量增加 12-15%。

甲状旁腺激素相关蛋白，[PTHrP(1-36)]，是几乎所有正常组织和细胞分泌的一种肽，与甲状旁腺激素 (PTH) 具有显着同源性；研究人员认为它与 PTH 共享合成代谢特性。 在之前的一项研究中，对绝经后妇女皮下注射 PTHrP(1-36) 两周可增加骨形成标志物（骨钙素），同时降低破骨细胞骨吸收标志物。 在随后的一项研究中，接受雌激素治疗的绝经后骨质疏松妇女每天皮下注射 6.56 mcg/kg PTHrP(1-36)，持续 3 个月。 与服用安慰剂的人相比，他们的腰椎骨密度 (BMD) 增加了 4.7%。 还显示血清骨钙素增加，骨形成的标志物，而骨吸收的几种标志物没有变化。 作为大鼠和人类研究的结果，研究人员认为 PTHrP(1-36) 的快速吸收和清除可能在其对人类的合成代谢作用中起着核心作用。

为了进一步评估 PTHrP 的吸收，研究人员正在使用推注静脉内 PTHrP 进行这项药代动力学研究。 它结合了药代动力学和剂量递增方法，用于研究通过一次性推注给药的静脉内 PTHrP。 皮下注射 PTHrP 在之前的研究中已被证明可以增加骨量，并且将是 PTHrP 治疗骨质疏松症的首选给药途径。 比较静脉内和皮下 PTHrP 将获得有关 PTHrP 体内生物利用度的更多信息。

这项为期六小时的研究旨在实现以下目标：(1) 确定 PTHrP(1-36) 的最大安全剂量是多少，该剂量可以作为一次性推注剂量进行静脉内给药； (2) 一次静脉推注 PTHrP 的药代动力学特征是什么。 由 5 名受试者组成的安慰剂组最初将作为对照。 研究人员认为从非常少量的静脉 PTHrP 开始并出于安全原因逐渐增加剂量非常重要。 要测试的初始单次推注静脉注射剂量故意较低（4 微克）。 PTHrP 的后续剂量将在三名受试者的组中使用标准剂量递增量表逐渐增加，直到达到 400 mcg 的最大剂量或剂量限制毒性发生在低于 400 mcg 的剂量。 然后将确定的最大安全耐受剂量给予总共 10 名正常健康志愿者。

在不同剂量组的所有受试者中，在 IV 施用 PTHrP 后的前 20 分钟内频繁采血将产生关于峰值 PTHrP 血液水平和达到峰值水平 T(max) 的时间的药代动力学数据。 在研究对象接受 PTHrP 静脉推注后；将在前 20 分钟每隔 2 分钟收集一次血样用于 PTHrP 的药代动力学分析，然后在 25、30、45 和 60 分钟收集一次血样，然后在接下来的五个小时内每小时收集一次。 钙、肌酐、磷、PTH、1,25 维生素 D 和骨代谢标志物的测量值将在基线、第一小时和第三小时获得。 获得基线尿样后，将每隔两小时收集尿液中的钙、肌酐、磷和骨代谢标志物。

所有受试者将以单盲方式分配接受安慰剂或研究药物。 最初的受试者将被分配接受安慰剂或 PTHrP 的起始剂量：4 微克。 所有受试者组将通过静脉推注接受 PTHrP 或安慰剂，然后在 30-60 个月内用 3 毫升生理盐水冲洗。 如果初始组中的受试者没有出现任何不良反应，则后续各组三名受试者的静脉 PTHrP 剂量将增加，这些组的剂量将为 10、40、75、150、250，最后为 400 微克. 400 微克是本研究中可能给予的最高剂量。 不引起剂量限制性毒性的剂量将给予总共 10 名健康受试者。 来自该剂量组的数据将用于比较研究者之前的药代动力学和剂量递增研究的数据，包括最近完成的一项双盲、交叉药代动力学研究，比较 PTH(1-34) 和 PTHrP(1-36) 的血清峰值水平单次皮下注射后。 该研究的初步结果表明，PTHrP 的峰值比 PTH 早（6-15 分钟对 45 分钟），尽管 PTHrP 的剂量 (~420 mcg) 是 PTH 剂量 (20 mcg) 的 20 倍。

这项研究将在 24-35 岁的健康年轻人中进行。 预计我们将需要筛选 100 名受试者以达到最多 52 名可评估受试者，以回答本研究提出的问题。