"Studio sull'escalation della dose IV di PTHrP(1-36)"

L'osteoporosi è un problema di salute in crescita. Le opzioni di trattamento più comunemente utilizzate sono gli agenti anti-riassorbimento, che danno un aumento della densità ossea della colonna lombare nell'intervallo del 6-8% in un periodo di 3-5 anni. Sarebbe necessario un aumento del 100% della massa ossea per riportare la massa ossea ai livelli massimi della premenopausa. Il farmaco ideale per curare l'osteoporosi sarebbe un puro anabolizzante scheletrico; tuttavia, l'unico agente anabolizzante attualmente approvato, l'ormone paratiroideo [PTH(1-34)], se somministrato da solo, sembra aumentare la massa della colonna lombare solo del 12-15% in un periodo di 2-3 anni.

La proteina correlata all'ormone paratiroideo, [PTHrP(1-36)], è un peptide secreto da quasi tutti i tessuti e le cellule normali che condivide una significativa omologia con l'ormone paratiroideo (PTH); e gli investigatori ritengono che condivida proprietà anaboliche con PTH. In uno studio precedente, il PTHrP(1-36) somministrato per via sottocutanea a donne in postmenopausa per due settimane ha aumentato i marcatori della formazione ossea (osteocalcina) mentre diminuiva i marcatori del riassorbimento osseo osteoclastico. In uno studio successivo, le donne osteoporotiche in postmenopausa trattate con estrogeni hanno ricevuto 6,56 mcg/kg di PTHrP(1-36) per via sottocutanea per 3 mesi al giorno. Hanno sperimentato un aumento del 4,7% della densità minerale ossea (BMD) della colonna lombare rispetto a quelli trattati con placebo. Hanno anche mostrato un aumento dell'osteocalcina sierica, un marcatore della formazione ossea, senza alcun cambiamento in diversi marcatori del riassorbimento osseo. Come risultato di studi di ricerca sia sui ratti che sull'uomo, i ricercatori ritengono che il rapido assorbimento e la clearance del PTHrP (1-36) svolgano probabilmente un ruolo centrale nel suo effetto anabolico negli esseri umani.

Al fine di valutare ulteriormente l'assorbimento di PTHrP, i ricercatori stanno conducendo questo studio farmacocinetico utilizzando PTHrP in bolo per via endovenosa. Combina metodi farmacocinetici e di aumento della dose per lo studio del PTHrP per via endovenosa somministrato tramite un'iniezione in bolo una tantum. Il PTHrP sottocutaneo ha dimostrato di aumentare la massa ossea in studi precedenti e sarebbe la via preferita per la somministrazione di PTHrP nel trattamento dell'osteoporosi. Il confronto tra PTHrP endovenoso e sottocutaneo fornirà molte informazioni sulla biodisponibilità di PTHrP in vivo.

Questo studio di sei ore è stato progettato per raggiungere gli obiettivi di (1) determinare qual è la dose massima sicura di PTHrP (1-36) che può essere somministrata per via endovenosa come dose in bolo una tantum; e (2) qual è il profilo farmacocinetico di una singola dose in bolo endovenoso di PTHrP. Un gruppo placebo di 5 soggetti fungerà inizialmente da controllo. I ricercatori ritengono importante iniziare con quantità molto piccole di PTHrP per via endovenosa e aumentare gradualmente la dose per motivi di sicurezza. La dose endovenosa iniziale in singolo bolo da testare è volutamente bassa (4 microgrammi). Le dosi successive di PTHrP verranno aumentate gradualmente utilizzando una scala di aumento della dose standard in gruppi di tre soggetti fino a raggiungere una dose massima di 400 mcg o si verifica una tossicità dose-limitante a una dose inferiore a 400 mcg. La dose massima tollerata in modo sicuro determinata verrà quindi somministrata a un totale di 10 volontari sani normali.

In tutti i soggetti a diversi gruppi di dosaggio, frequenti prelievi di sangue entro i primi 20 minuti dopo la somministrazione endovenosa di PTHrP forniranno dati di farmacocinetica sui livelli ematici di picco di PTHrP e sul tempo al livello di picco T(max). Dopo che i soggetti della ricerca ricevono un bolo endovenoso di PTHrP; i campioni di sangue saranno raccolti per l'analisi farmacocinetica del PTHrP ad intervalli di 2 minuti per i primi 20 minuti, poi a 25, 30, 45 e 60 minuti, quindi ogni ora per le successive cinque ore. La misurazione di calcio, creatinina, fosforo, PTH, 1,25 vitamina D e marcatori del metabolismo osseo saranno ottenuti al basale e alle ore uno e tre. Dopo aver ottenuto il campione di urina di base, l'urina verrà raccolta a intervalli di due ore per calcio, creatinina, fosforo e marcatori del metabolismo osseo.

Tutti i soggetti verranno assegnati in cieco singolo a ricevere il placebo o il farmaco oggetto dello studio. I soggetti iniziali verranno assegnati a ricevere il placebo o la dose iniziale di PTHrP: 4 microgrammi. tutti i gruppi di soggetti riceveranno PTHrP o placebo tramite iniezione endovenosa in bolo seguita da una normale soluzione fisiologica da 3 ml per un periodo di 30-60. Se i soggetti nei gruppi iniziali non manifestano effetti avversi, le dosi di PTHrP per via endovenosa verranno aumentate nei gruppi successivi di tre soggetti ciascuno e le dosi per questi gruppi saranno 10, 40, 75, 150, 250 e infine 400 microgrammi . 400 microgrammi è la dose più alta possibile che verrà somministrata in questo studio. La dose che non causa tossicità dose-limitanti sarà somministrata a un totale di 10 soggetti sani. I dati di questo gruppo di dosaggio verranno utilizzati per confrontare i dati dei precedenti studi di farmacocinetica e di aumento della dose dello sperimentatore, incluso uno studio di farmacocinetica incrociato in doppio cieco recentemente completato che confronta i livelli sierici di picco di PTH (1-34) e PTHrP (1-36) dopo una singola iniezione sottocutanea. I risultati preliminari di quello studio hanno indicato che il PTHrP raggiunge picchi prima del PTH (6-15 minuti contro 45 minuti), nonostante il fatto che la dose di PTHrP (~420 mcg) fosse 20 volte maggiore della dose di PTH (20 mcg).

Questo studio sarà condotto su giovani adulti sani, di età compresa tra 24 e 35 anni. Si prevede che dovremo selezionare 100 soggetti per raggiungere un massimo di 52 soggetti valutabili, per rispondere alle domande poste da questo studio.