出生后发育中心脏组织的分子和细胞特征

将成人 (AD) 研究的药理学和手术疗法外推到婴儿 (INF) 患者是有问题的，因为人类 INF 心脏细胞的细胞电生理学和分子生物学知识有限。 研究人员研究了兔心室细胞的发育差异，现在将这些研究扩展到从 AD、年轻成人 (YAD) 或 INF 患者中分离的心房和心室细胞。

研究目的如下：

1. 心房细胞瞬时外向电流的发育差异。 研究人员将把他们的研究扩展到 YAD（14-20 岁）的分离细胞和组织。 此外，在心肌细胞中发现了其他几种辅助 β 亚基，它们可能与 Kv 通道相互作用并调节这些通道的功能。 研究小组将确定这些假定的人类心房 Ito 调节剂的相对数量，以确定哪些与 Ito 动力学的发育变化相关。
2. 心房细胞中钙电流振幅和调节的发育差异。 研究人员假设 INF 心房细胞对抑制性 G 蛋白介导的腺苷酸环化酶（以及 ICa）具有强直抑制作用，这可能与腺苷 A1 受体的组成型活性有关，并且与 AD 或 YAD 细胞相比，它们对抑制剂具有更高的敏感性磷酸酶和磷酸二酯酶，以及基础 ICa 振幅和 β-交感神经调节的发育变化与抑制性 G 蛋白水平、M2 和 A1 受体的受体数量以及组成型抑制活性相关。
3. 通过 AP 波形和发育年龄的变化调节心房细胞钙瞬变。 研究小组将检验后电位 (AP) 的早期复极化阶段的延长会增加 Ca2+ 进入以及 YAD 细胞比 INF 细胞更快地从细胞质中去除 Ca2+ 的假设，并将确定 Na-Ca2+ 交换电流 (INCX) ) 在 INF 与 AD 或 YAD 细胞中更大。
4. 心室细胞中 Ca 电流和瞬变和收缩力的发育差异。 研究人员提出，INF 细胞和组织具有较低的基础 ICa、较低的异丙肾上腺素刺激效力、较高水平的 Gialpha3 和 A1 受体、较高的腺苷抑制效力以及 ICa 的强直抑制。 我们还提出 YAD 细胞具有较低水平的 NCX 和较低的 INCX、较高水平的 SERCA 和更快地从细胞质中去除 Ca2+。 先前的动物研究表明心肌细胞发生了各种发育变化。 我们将专门研究 Ito 的人类出生后发育变化、ICa 的调节和细胞内 Ca2+ 瞬变。
5. hPSC-CM 的结构、功能和代谢成熟。 研究人员提出，将 3D 心脏球体与多种环境线索相结合以改善线粒体脂肪酸氧化（FAO 或 β-氧化）途径将促进 hPSC-CM 的功能和代谢成熟，并生成更具临床相关性的模型。 使用组织工程与药物制剂相结合来调节参与 FAO 代谢的信号以及模拟 CM 成熟微环境的适当生长因子和激素信号。