Charakterystyka molekularna i komórkowa tkanki serca w rozwoju poporodowym

Ekstrapolacja terapii farmakologicznych i chirurgicznych z badań dorosłych (AD) na pacjentów (INF) jest problematyczna, ponieważ wiedza na temat elektrofizjologii komórkowej i biologii molekularnej ludzkich komórek serca INF jest ograniczona. Badacze zbadali różnice rozwojowe w komórkach komór królika, a teraz rozszerzają te badania na komórki przedsionków i komór izolowane od pacjentów z AD, młodych dorosłych (YAD) lub INF.

Cele studiów są następujące:

1. Różnice rozwojowe w przejściowym prądzie zewnętrznym komórek przedsionkowych. Badacze rozszerzą swoje badania na izolowane komórki i tkanki z YAD (wiek 14-20). Ponadto w miocytach serca znaleziono kilka innych pomocniczych podjednostek beta, które mogą wchodzić w interakcje z kanałami Kv i regulować funkcję tych kanałów. Zespół badawczy określi względne ilości tych domniemanych regulatorów Ito w ludzkim przedsionku, aby określić, które korelują ze zmianami rozwojowymi w kinetyce Ito.
2. Różnice rozwojowe w amplitudzie i regulacji prądu wapniowego w komórkach przedsionków. Badacze wysuwają hipotezę, że komórki przedsionkowe INF mają toniczne hamowanie cyklazy adenylowej (a tym samym ICa) za pośrednictwem hamujących białek G, prawdopodobnie związanych z konstytutywną aktywnością receptora adenozynowego A1, i że w porównaniu z komórkami AD lub YAD mają większą wrażliwość na inhibitory fosfataz i fosfodiesterazy oraz że zmiany rozwojowe w podstawowej amplitudzie ICa i modulacji beta-sympatycznej korelują z poziomami hamującego białka G, liczbą receptorów dla receptorów M2 i A1 oraz konstytutywną aktywnością hamującą.
3. Modulacja stanów przejściowych wapnia w komórkach przedsionków poprzez zmiany kształtu fali AP i wiek rozwojowy. Zespół badawczy przetestuje hipotezę, że wydłużenie fazy wczesnej repolaryzacji potencjału następczego (AP) zwiększa wejście Ca2+ oraz że komórki YAD szybciej usuwają Ca2+ z cytoplazmy niż komórki INF i określi, czy prąd wymiany Na-Ca2+ (INCX ) jest większa w komórkach INF vs. AD lub YAD.
4. Różnice rozwojowe w prądzie i stanach przejściowych Ca oraz kurczliwości w komórkach komorowych. Badacze sugerują, że komórki i tkanki INF mają niższy podstawowy ICa, mniejszą siłę stymulacji izoproterenolem, wyższe poziomy receptorów Gialpha3 i A1, większą siłę hamowania adenozyny i toniczne hamowanie ICa. Proponujemy również, aby komórki YAD miały niższy poziom NCX i niższy INCX, wyższy poziom SERCA i szybsze usuwanie Ca2+ z cytoplazmy. Wcześniejsze badania na zwierzętach wskazywały na różne zmiany rozwojowe w komórkach serca. W szczególności będziemy badać poporodowe zmiany rozwojowe człowieka w Ito, regulację ICa i przejściowe wewnątrzkomórkowe Ca2+.
5. Strukturalne, funkcjonalne i metaboliczne dojrzewanie hPSC-CM. Badacze proponują, aby kombinacje trójwymiarowych sfer sercowych z wieloma bodźcami środowiskowymi poprawiającymi mitochondrialny szlak utleniania kwasów tłuszczowych (FAO lub beta-oksydacja) sprzyjały funkcjonalnemu i metabolicznemu dojrzewaniu hPSC-CM i generowały bardziej odpowiedni klinicznie model. wykorzystanie inżynierii tkankowej w połączeniu ze środkami farmakologicznymi do regulacji sygnałów zaangażowanych w metabolizm FAO oraz odpowiedniego czynnika wzrostu i sygnalizacji hormonalnej, które naśladują mikrośrodowisko dojrzewania CM.