A szívszövetek molekuláris és sejtes jellemzése a születés utáni fejlődésben

A farmakológiai és sebészeti terápiák felnőtt (AD) vizsgálatokból történő extrapolálása csecsemő (INF) betegekre problematikus, mivel a humán INF szívsejtek sejtelektrofiziológiájával és molekuláris biológiájával kapcsolatos ismeretek korlátozottak. A kutatók a nyúl kamrai sejtek fejlődési különbségeit tanulmányozták, és most kiterjesztik ezeket a vizsgálatokat AD, fiatal felnőtt (YAD) vagy INF-betegekből izolált pitvari és kamrai sejtekre.

A tanulmány céljai a következők:

1. Fejlődési különbségek a pitvari sejtek tranziens kifelé irányuló áramában. A kutatók kiterjesztik tanulmányaikat a YAD-ból izolált sejtekre és szövetekre (14-20 évesek). Ezenkívül számos más járulékos béta-alegységet találtak a szívizomsejtekben, amelyek kölcsönhatásba léphetnek a Kv-csatornákkal, és szabályozhatják e csatornák működését. A kutatócsoport meghatározza az emberi pitvari Ito ezen feltételezett szabályozóinak relatív mennyiségét, hogy megállapítsa, melyik korrelál az Ito kinetikájának fejlődési változásaival.
2. Fejlődési különbségek a kalciumáram amplitúdójában és szabályozásában a pitvari sejtekben. A kutatók azt feltételezik, hogy az INF pitvari sejtek tónusos gátlást mutatnak az adenilil-cikláz (és így az ICa) gátló G fehérjék által közvetítve, valószínűleg az adenozin A1 receptor konstitutív aktivitásával összefüggésben, és az AD vagy YAD sejtekhez képest nagyobb érzékenységgel bírnak az inhibitorokra. A foszfatázok és foszfodiészterázok fejlődési változásai az ICa alapamplitúdójában és a béta-szimpatikus modulációban korrelálnak a gátló G-fehérje szintekkel, az M2 és A1 receptorok receptorszámával és a konstitutív gátló aktivitással.
3. A pitvari sejt kalcium tranzienseinek modulálása az AP hullámformában és a fejlődési életkorban bekövetkező változásokkal. A kutatócsoport megvizsgálja azt a hipotézist, hogy az utópotenciál (AP) korai repolarizációs fázisának meghosszabbítása növeli a Ca2+ bejutását, és hogy a YAD sejtek gyorsabban távolítják el a Ca2+-t a citoplazmából, mint az INF sejtek, és meghatározza, hogy a Na-Ca2+ csereáram (INCX) ) nagyobb az INF, mint az AD vagy YAD sejtekben.
4. Fejlődési különbségek a Ca-áramban és a tranziensekben és a kontraktilitásban kamrai sejtekben. A kutatók azt javasolják, hogy az INF-sejtek és -szövetek alapszintű ICa-ja alacsonyabb, izoproterenol-stimulálási hatékonysága alacsonyabb, Gialpha3- és A1-receptorok szintje magasabb, adenozin-gátló hatása nagyobb, és ICa-gátlása tónusos. Azt is javasoljuk, hogy a YAD sejtekben alacsonyabb NCX és alacsonyabb INCX szint, magasabb SERCA szint és gyorsabb Ca2+ eltávolítás legyen a citoplazmából. Korábbi állatkísérletek különböző fejlődési változásokat jeleztek a szívsejtekben. Kifejezetten vizsgáljuk a humán posztnatális fejlődési változásokat Ito-ban, az ICa szabályozását és az intracelluláris Ca2+ tranzienseket.
5. A hPSC-CM-ek szerkezeti, funkcionális és metabolikus érése. A kutatók azt javasolják, hogy a 3D-s szívgömbök kombinációja többféle környezeti jellel a mitokondriális zsírsav-oxidáció (FAO vagy béta-oxidáció) útvonalának javítása érdekében elősegíti a hPSC-CM-ek funkcionális és metabolikus érését, és klinikailag relevánsabb modellt hoz létre. szövetsebészettel kombinálva farmakológiai szerekkel a FAO metabolizmusában részt vevő jelek szabályozására, valamint a megfelelő növekedési faktor és hormonális jelátvitel szabályozására, amelyek utánozzák a mikrokörnyezetet a CM-ek éréséhez.