Caractérisation moléculaire et cellulaire du tissu cardiaque dans le développement postnatal

L'extrapolation des thérapies pharmacologiques et chirurgicales des études sur les adultes (AD) aux patients infantiles (INF) est problématique car la connaissance de l'électrophysiologie cellulaire et de la biologie moléculaire des cellules cardiaques INF humaines est limitée. Les chercheurs ont étudié les différences de développement dans les cellules ventriculaires de lapin et étendent maintenant ces études aux cellules auriculaires et ventriculaires isolées de patients AD, jeunes adultes (YAD) ou INF.

Les objectifs de l'étude sont les suivants :

1. Différences de développement dans le courant sortant transitoire des cellules auriculaires. Les chercheurs étendront leurs études aux cellules et tissus isolés des YAD (14-20 ans). De plus, plusieurs autres sous-unités bêta accessoires ont été trouvées dans les myocytes cardiaques et peuvent interagir avec les canaux Kv et réguler la fonction de ces canaux. L'équipe de l'étude déterminera les quantités relatives de ces régulateurs putatifs de l'Ito auriculaire humain afin de déterminer ceux qui sont en corrélation avec les changements développementaux de la cinétique de l'Ito.
2. Différences de développement dans l'amplitude et la régulation du courant calcique dans les cellules auriculaires. Les chercheurs émettent l'hypothèse que les cellules auriculaires INF ont une inhibition tonique de l'adénylyl cyclase (et donc de l'ICa) médiée par les protéines G inhibitrices, peut-être liée à l'activité constitutive du récepteur de l'adénosine A1, et que, par rapport aux cellules AD ou YAD, ont une plus grande sensibilité aux inhibiteurs des phosphatases et des phosphodiestérases, et que les changements développementaux de l'amplitude basale de l'ICa et de la modulation bêta-sympathique sont en corrélation avec les niveaux de protéine G inhibitrice, le nombre de récepteurs pour les récepteurs M2 et A1 et l'activité inhibitrice constitutive.
3. Modulation des transitoires de calcium des cellules auriculaires par des changements dans la forme d'onde AP et l'âge de développement. L'équipe de l'étude testera l'hypothèse selon laquelle la prolongation de la phase de repolarisation précoce du potentiel après (AP) augmente l'entrée de Ca2+ et que les cellules YAD éliminent plus rapidement le Ca2+ du cytoplasme que les cellules INF et détermineront si le courant d'échange Na-Ca2+ (INCX ) est supérieur dans les cellules INF par rapport aux cellules AD ou YAD.
4. Différences de développement dans le courant et les transitoires de Ca et la contractilité dans les cellules ventriculaires. Les chercheurs proposent que les cellules et les tissus INF aient une ICa basale inférieure, une puissance inférieure pour la stimulation de l'isoprotérénol, des niveaux plus élevés de récepteurs Gialpha3 et A1, une plus grande puissance inhibitrice pour l'adénosine et une inhibition tonique de l'ICa. Nous proposons également que les cellules YAD ont des niveaux inférieurs de NCX et d'INCX inférieurs, des niveaux plus élevés de SERCA et une élimination plus rapide du Ca2+ du cytoplasme. Des études animales antérieures ont indiqué divers changements de développement dans les cellules cardiaques. Nous étudierons spécifiquement les changements développementaux postnatals humains dans Ito, la régulation des transitoires ICa et Ca2+ intracellulaire.
5. Maturation structurelle, fonctionnelle et métabolique des hPSC-CM. Les chercheurs proposent que des combinaisons de sphères cardiaques 3D avec de multiples signaux environnementaux pour améliorer la voie d'oxydation des acides gras mitochondriaux (FAO ou bêta-oxydation) favoriseront la maturation fonctionnelle et métabolique des hPSC-CM et généreront un modèle plus pertinent sur le plan clinique. utiliser l'ingénierie tissulaire combinée à des agents pharmacologiques pour réguler les signaux impliqués dans le métabolisme de la FAO et le facteur de croissance approprié et la signalisation hormonale qui imitent le microenvironnement pour la maturation des CM.