Молекулярно-клеточная характеристика сердечной ткани в постнатальном развитии

Экстраполяция фармакологической и хирургической терапии из исследований взрослых (AD) на младенцев (INF) проблематична, поскольку знания в области клеточной электрофизиологии и молекулярной биологии сердечных клеток INF человека ограничены. Исследователи изучили различия в развитии клеток желудочков кролика и теперь расширяют эти исследования на клетки предсердий и желудочков, выделенные у пациентов с AD, молодых взрослых (YAD) или INF.

Цели исследования следующие:

1. Различия в развитии транзиторного внешнего тока клеток предсердий. Исследователи расширят свои исследования на изолированные клетки и ткани от YADs (возраст 14-20). Кроме того, в кардиомиоцитах обнаружено несколько других дополнительных бета-субъединиц, которые могут взаимодействовать с Kv-каналами и регулировать функцию этих каналов. Исследовательская группа определит относительное количество этих предполагаемых регуляторов предсердного Ито человека, чтобы определить, какие из них коррелируют с изменениями в кинетике Ито, связанными с развитием.
2. Различия в развитии амплитуды и регуляции тока кальция в клетках предсердий. Исследователи предполагают, что INF-клетки предсердий обладают тоническим ингибированием аденилатциклазы (и, следовательно, ICa), опосредованным ингибирующими G-белками, что, возможно, связано с конститутивной активностью аденозинового рецептора A1, и что, по сравнению с клетками AD или YAD, они имеют большую чувствительность к ингибиторам. фосфатаз и фосфодиэстераз, и что онтогенетические изменения базальной амплитуды ICa и бета-симпатической модуляции коррелируют с ингибирующими уровнями G-белка, количеством рецепторов для рецепторов M2 и A1 и конститутивной ингибирующей активностью.
3. Модуляция переходных процессов кальция в предсердных клетках за счет изменения формы волны АД ​​и возраста развития. Исследовательская группа проверит гипотезу о том, что удлинение фазы ранней реполяризации постпотенциала (АР) увеличивает вход Ca2+ и что клетки YAD быстрее удаляют Ca2+ из цитоплазмы, чем клетки INF, и определят, будет ли обменный ток Na-Ca2+ (INCX ) больше в клетках INF по сравнению с клетками AD или YAD.
4. Различия в развитии тока кальция и переходных процессов, а также сократимости клеток желудочков. Исследователи предполагают, что клетки и ткани INF имеют более низкий базальный ICa, более низкую эффективность стимуляции изопротеренола, более высокие уровни рецепторов Gialpha3 и A1, большую ингибирующую активность в отношении аденозина и тоническое ингибирование ICa. Мы также предполагаем, что клетки YAD имеют более низкие уровни NCX и INCX, более высокие уровни SERCA и более быстрое удаление Ca2+ из цитоплазмы. Предыдущие исследования на животных показали различные изменения в развитии сердечных клеток. Мы специально изучим постнатальные изменения развития человека в Ito, регуляцию ICa и переходные процессы внутриклеточного Ca2+.
5. Структурное, функциональное и метаболическое созревание hPSC-CM. Исследователи предполагают, что комбинации трехмерных сердечных сфер с несколькими сигналами окружающей среды для улучшения пути окисления митохондриальных жирных кислот (FAO или бета-окисления) будут способствовать функциональному и метаболическому созреванию hPSC-CM и создадут более клинически значимую модель. использование тканевой инженерии в сочетании с фармакологическими агентами для регулирования сигналов, которые участвуют в метаболизме FAO, а также соответствующего фактора роста и гормональной сигнализации, которые имитируют микросреду для созревания CM.